癌癥最常見突變居然是以二聚體出現《Cell》引科學家爭論

　　RAS基因突變是癌癥最常見的遺傳致病因素之一，特別是在像胰腺癌和肺癌等侵襲性癌癥中，RAS基因突變驅動的是最致命的一類，然而經過數十年的努力，科學家們依然沒有發現靶向RAS的藥物。

　　這是為什么呢？近期來自德州大學西南醫學中心Simmons癌癥研究中心的研究人員發現原來RAS分子是成對出現，形成二聚體，導致癌癥發生的，這一重要的發現可以幫助指導癌癥治療，相關研究成果公布在1月11日的Cell雜志上。

　　文章作者之一，Simmons癌癥研究中心放射腫瘤學與生物化學副教授Kenneth Westover博士表示“RAS突變是癌癥最常見的原因之一，目前還沒有辦法能靶向它們。RAS二聚體活性為我們提出了一個努力的新方向。”

　　約20-30%所有人類癌癥都與RAS基因突變有關，幾十年來，科學家們已經嘗試了各種靶向KRAS突變蛋白的治療手段，但還沒有靶向KRAS基因的。曾有研究提出RAS二聚體（RAS dimerization），但是一直沒有人能證明RAS二聚體到底是什么樣的，這也引發了不少科學家們的爭論。

　　如果能具體了解RAS二聚體，那么就能通過實驗設計，評估它們在正常生理學和癌癥中的重要性。為此在這篇最新論文中，研究人員利用X射線晶體學數據預測了RAS二聚體可能的構型，然后利用熒光共振能量轉移（FRET）的方法在細胞中檢測模型，了解RAS何時形成二聚體，什么時候二聚體就解體。這為研究RAS生物學奠定了新的技術，也為開發靶向RAS二聚化的新癌癥藥物鋪平了道路。

　　“RAS的主要功能是傳遞信號，使細胞生長和分裂，這一途徑在癌細胞中經常被劫持，我們的研究弄清楚了RAS之所以形成二聚體，是為了有效性在細胞中傳遞信號，而且RAS二聚體對于癌癥中RAS的突變形式也至關重要，”Westover博士說。

　　此外，這項研究在多種癌細胞小體和動物癌癥模型中都證明了RAS二聚體的重要性，未來我們期待能通過靶向RAS二聚體，研發出更有效的癌癥藥物。

　　要說RAS無法關閉，其實也不是，此前加拿大多倫多大學的研究人員曾利用一種實驗性藥物“關掉”了這種蛋白。還有英國的科學家研制出了一種高度特異且具有良好特征的化學探針，它可以切斷2個與癌癥有關的重要蛋白，從而進一步闡述了這些蛋白對推動癌細胞增殖所發揮的作用（可關閉致癌蛋白的神奇探針）。隨后，來自新加坡和比利時的一個科學家團隊，揭示了在腫瘤細胞中致癌蛋白MDM4水平提高的機制。該研究小組發現，這種機制可以受到反義寡核苷酸（ASOs）的干擾，以抑制腫瘤的生長。

　　另外一種值得期待的方法就是CRISPR技術，加州大學圣地亞哥分校的研究人員利用CRISPR-Cas9分別失活正常KRAS和突變KRAS的人類結腸癌細胞的每個基因。再把細胞移植到小鼠體內，測試腫瘤生長情況。大規模系統排查之下，研究人員發現了NADK和KHK的組合效力，失活兩種基因，正常KRAS腫瘤不受影響，但突變KRAS腫瘤的生長下降近50%。于是，研究人員用商業小分子抑制劑直接阻斷了這兩種酶，結果與基因失活實驗一致，小鼠體內的KRAS突變腫瘤顯著減少。

　　其中一個新發現的腫瘤抑制因子被鑒定為INO80C編碼基因。INO80C是一個大型多亞基蛋白，具有穩定基因組的功能。目前這一研究組正在繼續挖掘他們所獲得的一大批新數據，了解和破譯RAS突變癌癥發展，終極目標是將研究成果轉化為有效阻止腫瘤的治療手段。