盤點5大癌癥免疫療法

癌癥免疫療法，即通過一些藥物使患者的免疫系統更高效工作，從而定位并摧毀癌細胞。很多這一類的藥物已經被用在多種癌癥的治療中，比如黑色素瘤，肺癌，腎癌等，同時在其他疾病的臨床試驗中也顯示出了成功的希望。不過，對這些藥物的研發卻面臨著獨特的挑戰，許多嘗試發現在小鼠腫瘤模型中產生令人振奮效果的藥物，然而在臨床試驗中卻并沒有如期望那樣發揮作用。

癌癥免疫治療法主要包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細胞治療、小分子抑制劑等。目前FDA已經批準11個癌癥免疫療法，其中最多的為單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑如CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗，較熱的為細胞療法CAR-T。

1、免疫檢查點抑制劑

腫瘤免疫檢查點抑制劑是目前腫瘤免疫治療藥物治療的最主要方面，通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，調動自身免疫系統功能消除腫瘤，已被FDA批準用于黑色素瘤、肺癌和非霍奇金淋巴瘤等許多適應癥。腫瘤免疫檢查點抑制劑的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三個分子上，其中PD-1抑制劑療效驚人，大約20％的患者能得到長期的完全緩解。

CTLA-4抗體和PD-1抗體，是通過影響不同類型的T細胞來啟動抗癌免疫攻擊，研究者發現經CTLA-4檢查點抑制劑或PD-1檢查點抑制劑治療的小鼠腫瘤模型和人類黑色素瘤的浸潤免疫細胞，共包括33個表面標志物和10個細胞內標志物。美迪西可以根據客戶的需求提供各種有效的動物模型，用來檢測藥物的有效性。實驗動物有非人類靈長動物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類。

在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性較差的另一癌癥模型中，他們發現CTLA-4檢查點抑制劑和PD-1檢查點抑制劑兩種藥物通過促進相同的T細胞浸潤發揮作用。因此，它們的細胞機制似乎與腫瘤特征無關。同時在對手術切除的人類黑色素瘤腫瘤的分析顯示，抗PD-1和抗CTLA-4治療各自擴大的T細胞群體與在小鼠模型中觀察到的一致。

而在前后分別進行CTLA-4阻斷治療和接受了PD-1阻斷治療的患者中，研究人員發現在接受CTLA-4抗體ipilimumab治療前，響應者和非響應者之間沒有免疫生物標志物差異，但當治療開始后，響應者腫瘤中殺傷T細胞的密度明顯更高。這將有助于幫助科學家們更深入的了解這兩種免疫療法的作用機制。

副作用：所有這些藥物都存在一個問題，即它們能允許免疫系統攻擊部分正常器官，故部分病人會引發嚴重的與免疫相關的并發癥。常見的副作用包括疲倦、咳嗽、惡心、食欲不振、皮疹和瘙癢，而肺部、腸道、肝臟、腎臟、內分泌腺體或其它器官的嚴重問題則相對少些。

2、治療性抗體

單克隆抗體是人造的抗體，它們被設計成能夠具體攻擊癌細胞的某個部分。單克隆抗體技術的問世,使研究和生產治療性單抗藥物成為現實。隨著基因工程技術的發展,新型的重組抗體技術也隨之而生。人們可以利用DNA重組技術對鼠源抗體進行人源化改造、構建合成或半合成抗體庫及噬菌體抗體庫,從中篩選獲得人源抗體。甚至利用轉基因小鼠直接獲得人源抗體。抗體藥物發展的趨勢也從鼠源、人-鼠嵌合、人源化到全人源。

近年獲得批準的抗體藥物以全人源為主。1996年至2008年間進入臨床研究的人源化單克隆抗體中45%用于治療腫瘤，28%個用于治療免疫紊亂。

副作用：單克隆抗體需要通過靜脈注射給藥，抗體本身屬于蛋白質，因此，這類抗體有時也會引起過敏反應，尤其是首次給藥時更常見。可能的副作用包括：發熱、畏寒、虛弱、頭痛、惡心嘔吐、腹瀉、低血壓和皮疹。

3、癌癥疫苗

已知的防癌疫苗有HPV疫苗和乙肝疫苗。HPV疫苗可預防子宮頸癌、肛門癌、咽喉癌等癌癥，乙肝疫苗可以降低肝癌發病率。這兩種疫苗的共同點，是作用于病毒感染所致的癌癥。但絕大部分的癌癥，諸如大腸癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等，并非病毒感染所致。醫生們仍然無法明確其它癌癥是否能通過制造疫苗來達到預防的目的。一些研究人員正在嘗試，但這些研究仍然處于非常初級的階段。

治療癌癥的疫苗，和抵抗病毒的疫苗是不同的，這些疫苗試圖啟動免疫系統以攻擊體內癌細胞。因為免疫系統具有特殊記憶的細胞，它可使疫苗接種之后，能夠長期有效地工作。

副作用：通常比較溫和，有發熱、寒顫、疲倦、背部和關節疼痛、惡心以及頭痛。少數男性可能會有嚴重癥狀，包括呼吸問題和高血壓。

4、細胞治療

細胞治療是指將正常或生物工程改造過的人體細胞移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可以替代受損細胞，或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。細胞治療在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆等方面顯示出越來越高的應用價值。細胞治療大致分為免疫細胞治療和干細胞治療兩個方向，其中腫瘤免疫治療又分兩類，一種是將腫瘤特征告訴免疫細胞，讓免疫細胞定位殺傷腫瘤，例如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL、MASCT（DC-CTL）、DC-CIK、LAK等過繼性免疫療法，另一種是解除腫瘤對免疫的耐受作用，讓免疫細胞重新對腫瘤產生攻擊，即免疫檢查點抑制劑療法，如PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等。臨床顯示不同免疫療法聯合使用可能效果更好。

5、小分子抑制劑

除了開發相關單克隆抗體之外，尋找方便癌癥患者的口服小分子化合物用來靶向抑制免疫檢查點也是腫瘤免疫療法的前沿領域。小分子化合物能夠穿過細胞膜作用于細胞內靶點，所以應用范圍廣泛。其次，小分子經化學修飾后往往具有良好的生物利用度和依從性，有效避免消化腸道中酶類的分解失活。最后，在生產工藝、劑型設計和給藥方式等多種層面，小分子的研究也頗為成熟。

腫瘤是一種狡猾的疾病，常常讓人感嘆“道高一尺，魔高一丈”。以PD-1/PD-L1抗體、CAR-T為代表的免疫療法為人類對抗癌癥提供了新的“武器”。 免疫療法的成功使癌癥治療進入了新的時代，而這一切的進步都離不開多年來基礎科學研究成果的積累。