同濟醫院在體內生成CART細胞治療研究上取得重要突破

9月3日，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科田代實教授團隊開展的“慢病毒載體介導體內生成CD19 CAR-T細胞治療神經系統自身免疫性疾病”Ⅰ期臨床研究，在國際醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》發表。

論文相關示意圖。受訪單位供圖

該研究對16名難治性神經免疫疾病患者單次靜脈輸注慢病毒載體，在體內直接生成CD19 CAR-T細胞，未作體外培養改造，也未使用淋巴細胞清除化療（清淋化療），為神經免疫疾病的精準治療和CAR-T技術的廣泛應用提供了全新思路。

據介紹，多發性硬化、重癥肌無力等神經系統自身免疫性疾病由免疫系統錯誤攻擊自身神經、神經肌肉接頭或肌肉組織所致，部分患者經糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等規范治療仍反復發作或持續進展，出現行走障礙、視力損害、肌無力等。

B細胞在這些自身免疫疾病中發揮著重要作用：不僅產生自身抗體，還參與抗原呈遞和炎癥反應，傳統藥物多只能部分抑制其功能。CD19 CAR-T細胞可主動識別并深度清除異常B細胞，為重建健康免疫系統創造條件。但傳統自體CAR-T需先采集T細胞體外改造、擴增后回輸，耗時數周、成本較高，回輸前通常還需清淋化療。

“過去的CAR-T治療更像是為每位患者單獨定制一支細胞部隊；體內CAR-T則希望通過一種標準化載體，把‘訓練指令’直接送入患者體內，讓T細胞在體內完成改造。”研究團隊介紹。

為此，田代實教授團隊采用非復制型、自失活慢病毒載體，優先識別T細胞并將靶向CD19的CAR基因遞送至T細胞內，使其轉化為CAR-T細胞。據介紹，這是首次在難治性神經免疫疾病患者中驗證此路徑的可行性。研究納入進展型多發性硬化7名、MOG抗體相關疾病3名、全身型重癥肌無力3名、特發性炎性肌病3名，均單次輸注、未接受清淋化療。

結果顯示，16名患者均檢測到CAR-T細胞生成和擴增。高峰在輸注后約11天，其中99.7%以上具典型T細胞特征。外周血、骨髓和腦脊液中的B細胞均深度清除，特別是腦脊液和中樞神經系統是外周治療較難覆蓋的區域。B細胞在中位約2個月后開始重新出現。以未經歷異常免疫激活的幼稚B細胞為主，基因表達和B細胞受體特征更加年輕和穩定，提示免疫系統或向新平衡重建。

中位隨訪6個月，研究在不同疾病患者中觀察到多維度的改善信號。進展型多發性硬化患者的神經功能障礙、行走能力、手部精細運動和認知處理速度改善。腦脊液神經絲輕鏈、κ游離輕鏈指數等神經損傷、鞘內免疫活動指標下降。7名患者均無新的釓增強病灶。MOG抗體相關疾病患者的疲勞和神經功能指標改善，其中2名患者在治療后3個月抗體滴度下降。全身型重癥肌無力患者在治療后6個月，重癥肌無力量表評分下降超過60%，乙酰膽堿受體抗體水平下降。特發性炎性肌病患者的血清肌酸激酶和肌紅蛋白下降超過60%。研究團隊表示，本研究為小樣本、單臂Ⅰ期研究，未設對照組，上述療效信號仍需更大規模試驗驗證。

安全性方面，輸注后5至28天內，11名患者出現1級細胞因子釋放綜合征，表現為短暫發熱等輕度癥狀，均在兩周內緩解；未觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合征、局部免疫效應細胞相關毒性綜合征、低血壓或低氧。載體相關蛋白在輸注后第4天低于檢測限；早期整合位點呈多克隆分布，未發現與致癌基因相關的異常克隆擴增。

田代實表示：“這項研究證明了體內生成CAR-T細胞治療難治性神經免疫疾病的臨床可行性。我們希望解決的不只是某一個技術環節，而是怎樣讓CAR-T治療更及時、更簡化、更具可及性。現階段的結果令人鼓舞，但這仍是一項早期臨床研究。團隊將繼續通過擴大隊列、延長隨訪和完善長期安全監測，嚴謹評估其臨床獲益與風險。”