研究發現自身免疫性疾病發病新機制

6月26日，國際學術期刊《免疫》在線發表了中國科學院上海生命科學研究院（營養與健康院）常興研究組題為Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production 的最新研究成果，發現輔助性T細胞中鐵代謝通過調控促炎性細胞因子表達參與自身免疫疾病，并證明RNA結合蛋白PCBP1介導的轉錄后調控途徑為連接鐵代謝與細胞因子表達的調控的橋梁。

自身免疫性疾病是人體的免疫系統錯誤地識別自身器官、組織和細胞，誘導免疫應答，繼而造成自身損傷的一類疾病。大多數自身免疫疾病的發病機制至今還不完全明確，缺乏完全治愈的有效治療手段。臨床研究發現，自身免疫疾病發病的原位組織存在鐵離子的過量沉積，如多樣性硬化病人的腦組織和風濕性關節炎病人的關節滑液等。但是，鐵離子沉積對疾病的發展和功能仍然不清楚。

博士后王志章等研究人員發現，多種方法改變T細胞中鐵離子含量，會選擇性調控促炎性細胞因子GM-CSF的表達，并在多樣性硬化小鼠模型EAE中影響疾病的發生。進一步通過shRNA篩選，發現具有鐵離子伴侶功能的RNA結合蛋白PCBP1可能參與該過程。T細胞中PCBP1缺陷與鐵離子缺陷類似，可以抑制GM-CSF的表達和EAE發生。更進一步的機制研究發現，PCBP1直接結合mRNA 3’UTR中富含UC的序列，促進GM-CSF等mRNA的穩定性和表達；而鐵離子保護PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解，提示PCBP1可以作為胞內鐵離子的傳感器，調控免疫細胞轉錄組的動態變化和致病性。

該研究鑒定出調控GM-CSF表達的新順式作用元件，及其相關的反式作用因子PCBP1，揭示了GM-CSF新的轉錄后調控機制；同時豐富了代謝環境通過RNA結合蛋白轉錄后調控基因表達的模型；闡釋了鐵代謝異常促進自身免疫疾病的機制，為多發性硬化等自身免疫疾病的治療提供了新的靶點和思路。

該工作得到中組部青年千人計劃、科技部、國家自然科學基金委和上海市科委的相關資助。