腫瘤干細胞是腫瘤中具有干細胞性質的小部分細胞群體，具有高度自我更新、自我繁殖和多向分化潛能。研究表明，腫瘤干細胞是腫瘤的發生發展、復發、轉移以及耐藥的元兇，發掘對腫瘤干細胞具有特別療效的藥物對腫瘤的臨床治療意義重大。《中國科學報》記者從華中科技大學獲悉，該校生命學院、國家納米藥物工程技術研究中心李子福教授與楊祥良教授團隊在該領域有新進展。相關成果日前發表在國際期刊《藥理學研究》上。
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近年來，線粒體被認為是腫瘤干細胞起源和發展的關鍵驅動亞細胞單元，線粒體在自噬、能量代謝和氧化應激等方面決定著腫瘤干細胞的命運。因此，開發具有靶向線粒體功能的新型小分子有望根除腫瘤干細胞。
基于以上背景，科研團隊的研究以臨床在研藥物氯尼達明（LND）為藥效團，與線粒體靶向單元陽離子三苯基磷（TPP+）偶聯，得到命名為HYL001的候選化合物。研究結果顯示，對比LND，HYL001對乳腺癌干細胞和肝癌干細胞的IC50分別降低了約380倍和340倍，機制研究揭示了HYL001通過抑制谷氨酰胺酶的表達，阻滯谷氨酰胺代謝，抑制三羧酸循環，放大線粒體氧化應激，最終誘導腫瘤干細胞凋亡。
值得指出的是，該項研究不僅在荷瘤小鼠模型上探討了HYL001清除腫瘤干細胞的高效性，也與同濟醫院張必翔主任醫師和丁則陽主任醫師團隊合作，在臨床肝癌患者手術切除的腫瘤組織樣本上進一步確證了HYL001可降低肝癌樣本中腫瘤干細胞比例，凸顯了HYL001具有良好的臨床轉化前景。
李子福教授長期從事開發納米載藥系統和小分子用于清除腫瘤干細胞的研究，此項工作是李子福教授課題組在靶向腫瘤干細胞方向的又一重要研究成果。2018年至今，李子福教授課題組發現高壓氧可通過降低腫瘤中腫瘤干細胞比例賦能納米藥物，提出改善腫瘤力學微環境，促進藥物遞送，清除腫瘤干細胞的新策略，研制了重構腫瘤免疫微環境境以清除腫瘤干細胞前藥分子，基于羥乙基淀粉構建了新型納米藥物高效清除腫瘤干細胞，并系統的闡明可以通過“五得原則”設計高效納米藥物來清除腫瘤干細胞策略。
本研究是前期工作的進一步拓展，開發的候選化合物HYL001可高效清除腫瘤干細胞。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106740
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