研究提出可見光催化與焦磷酸硫胺素酶耦合新策略

　　全碳季碳手性中心廣泛存在于活性天然產物和藥物分子中，但其空間高度擁擠，構筑難度極大。當手性環境中存在甲基與乙基、甲基與異丁基等差異極小的烷基基團時，較難實現立體精準區分。因此，實現此類最小差異烷基取代基的全碳季碳中心立體的選擇性合成，成為不對稱催化領域的難題。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所研究團隊提出焦磷酸硫胺素依賴酶耦合可見光光氧化還原催化的光生物催化策略。該策略實現了在帶有兩個空間及電子性質高度相似的烷基取代基條件下，全碳季碳立體中心高對映選擇性構建，為不對稱合成與手性藥物分子創制提供了新路徑。

　　研究團隊定向改造融合可見光驅動的單電子轉移與酶分子，將天然苯甲醛裂解酶改造為用于季碳手性中心構建的自由基型酰基轉移酶。該體系以芳香醛為酰基自由基前體，結合偶氮腈衍生的前手性碳中心氰烷基自由基，利用酶活性口袋的精準空間識別與立體調控能力，實現自由基—自由基交叉偶聯的高選擇性控制。在最優催化體系下，32個代表性底物均能順利轉化，產物收率最高達99%，對映體過量值最高達98%，可構建甲基/乙基、甲基/異丁基等多種最小差異烷基取代的全碳季碳手性中心。該方法展現出優異的底物普適性與催化效率。

　　研究團隊通過自由基捕獲實驗、低溫電子順磁共振、熒光猝滅實驗及分子動力學模擬與密度泛函理論計算，闡明了自由基生成路徑與酶口袋立體控制機制，明確了關鍵氨基酸殘基對微小差異烷基的精準識別機制，為光生物催化設計與酶改造提供了理論依據。

　　該研究突破了傳統化學催化與生物催化的局限，通過光催化和酶催化雙驅動模式，拓展了非天然自由基轉化路徑及不對稱合成的方法學邊界，為復雜手性分子、藥物中間體及功能材料的高效綠色合成提供了新工具。

　　相關研究成果發表在《自然-合成》（Nature Synthesis）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、中國科學院等的支持。