研究揭示多藥聯用下結核菌微進化過程

　　復旦大學基礎醫學院教授高謙團隊利用超深度全基因組測序技術，揭示了多藥聯用下病人體內結核菌的“微變化”過程。相關研究成果日前在線發表于《基因組生物學》。

　　耐藥率的攀升是全球結核病防控面臨的巨大挑戰。在多藥聯用下，盡管85%以上的結核病人能成功治愈，但并不清楚病人體內的結核菌是否發生了微進化，同時，復治結核病人的耐藥率比初治結核病人高約5倍，提示病人體內結核菌可能發生了耐藥篩選，但這些微進化過程一直很不清楚。

　　高謙團隊從52例結核病人的隊列中選取具有代表性的12例，在治療不同時間點對結核菌群體中頻率在1.5%以上的基因突變進行檢測并追蹤其動態變化。同時，利用群體遺傳學和馬爾科夫鏈等方法模型，分析比較了在有效多藥聯用與非有效多藥聯用情況下的病人體內結核菌的微進化動態過程。

　　研究發現，體內結核菌群體中存在大量“轉瞬即逝”的低頻突變，說明結核菌積累了較大的突變庫，并可能成為耐藥突變的來源；在治療中，“有效多藥聯用”表現為對低頻突變強烈的純化選擇，并且使結核菌群體在遺傳上保持穩定，沒有檢測到任何耐藥突變的篩選；而在“非有效多藥聯用”下，結核菌則經歷截然不同的微進化過程，表現為對耐藥突變的顯著富集、連續篩選、以及由低濃度向高濃度耐藥進化等。

　　這項研究首次刻畫了在“有效”和“非有效”多藥聯用下結核菌截然相反的耐藥微進化動態過程。研究表明在結核病治療中，基于及時、準確的藥敏結果制定治療方案對于提高治愈率、減少耐藥具有十分重要的意義。