研究揭示新冠病毒破壞人體細胞的剪接、翻譯和蛋白運輸

　　在世界進入COVID-19大流行半年多的時候，醫生和科研人員對這種疾病的主要癥狀---咳嗽、發燒、呼吸急促和疲勞等---有了相當好的了解。但是，對治療癥狀同樣重要的是，要了解導致COVID-19的冠狀病毒SARS-CoV-2在人體細胞中做了什么而讓人如此生病。

　　像所有病毒一樣，SARS-CoV-2闖入宿主細胞，劫持它的資源和分子機器來制造更多的病毒。從進化的角度來說，成功存活下來的病毒能夠有效地躲避宿主細胞的防御，但又不直接殺死它們（畢竟，病毒需要細胞保持活力才能增殖）。

　　人體細胞（更廣泛地說，哺乳動物細胞）有內置的防御機制來應對病毒感染。細胞中病毒遺傳物質的存在會觸發一連串的事件，導致一組稱為干擾素的蛋白的產生和分泌，所產生的干擾素試圖抑制感染，并通知鄰近的細胞有威脅存在。人們已發現，具有重癥COVID-19癥狀的患者也表現出低水平的干擾素反應，這表明干擾素反應對對抗病毒至關重要。SARS-CoV-2如何抑制這些正常的防御機制？

　　如今，在一項新的研究中，來自美國加州理工學院和佛蒙特大學等研究機構的研究人員確定了SARS-CoV-2病毒讓人體細胞喪失能力的機制：這基本上使得人體細胞的報警系統失效，從而無法呼救附近細胞的幫助，也無法提醒附近細胞存在感染。了解這種病毒如何導致細胞水平上的功能障礙，為如何對抗它提供了新的見解。相關研究結果于2020年10月8日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“SARS-CoV-2 disrupts splicing, translation, and protein trafficking to suppress host defenses”。論文通訊作者為加州理工學院生物學教授Mitchell Guttman博士和佛蒙特大學醫學院研究員Devdoot Majumdar博士。

　　圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.004。

　　SARS-CoV-2病毒會產生大約30種病毒蛋白。在這項新的研究中，Guttman實驗室檢查了其中的每一種，并繪制了它們如何與實驗室培養皿中培養的人體細胞內的分子成分相互作用。他們發現SARS-CoV-2蛋白會攻擊三個關鍵的細胞過程，以破壞人類蛋白的產生。

　　論文共同第一作者、佛蒙特大學的Emily Bruce說，“病毒太了不起了。病毒和宿主細胞不斷進行進化軍備競賽，以戰勝對方。SARS-CoV-2已進化出復雜而特殊的方法來使宿主細胞喪失功能，而不會直接殺死它們，這樣這種病毒仍然可以利用宿主細胞達到它自己的目的。”

　　先介紹一些基本的細胞生物學背景：細胞核容納著細胞的遺傳物質（基因組DNA）。細胞基因組可以被看作是一本綜合性的指導手冊，比如它的“章節”可能被命名為“如何發送信號”或者“在病毒感染的情況下該怎么做”。細胞的其余部分包含合成執行這些指令的蛋白（如干擾素）的分子機器。

　　將DNA指令轉化為有用的蛋白的過程被稱為生物學的“中心法則”。第一步是轉錄，即細胞核中的一段DNA被讀取并產生一種稱為mRNA的分子，mRNA可以離開細胞核并遷移到細胞的其余部分。在從細胞核中遷出之前，mRNA通常會在一種稱為“剪接（splicing）”的過程中重新組裝和“成熟”。

　　當mRNA從細胞核中輸出后，細胞中的一種稱為核糖體的分子機器會附著在成熟的mRNA上，讀取它，并通過一種稱為翻譯的過程制造相應的蛋白。

　　其中的一些蛋白可以從初始的細胞中遷移出去而向其他細胞傳遞信息，比如警告病毒感染的存在。在這種情況下，另一種稱為信號識別顆粒（signal recognition particle, SPR）的分子機器就會發揮作用：它作為一種運輸系統，協助蛋白從細胞內移動到細胞外。這就是所謂的蛋白運輸。

　　Guttman實驗室發現SARS-CoV-2蛋白在多個階段干擾了這整個過程。這種病毒的一些蛋白阻止人體細胞mRNA完全剪接和正確組裝。另一些蛋白則堵塞了核糖體，使得它無法形成新的蛋白。還有一些SARS-CoV-2蛋白干擾信號識別顆粒，從而阻止蛋白運輸。

　　堵塞核糖體的病毒蛋白叫做NSP1。值得注意的是，這些研究人員發現，NSP1阻止人類mRNA進入核糖體，但允許病毒mRNA順利通過。每一種病毒mRNA在它的開始處都包含遺傳簽名（genetic signature），該遺傳簽名像存取密碼那樣起作用，使得每種病毒mRNA有效地劫持核糖體來制病毒蛋白，而不是人體蛋白。鑒于病毒生產依賴于這種遺傳簽名，它可能代表了一種強效的用于開發抗病毒療法的靶標。

　　Guttman說，“SARS-CoV-2破壞的每一種過程---剪接、翻譯和蛋白運輸---對于將人類的遺傳物質轉化為蛋白質非常重要，它們對于人類生物學來說是必不可少的。事實上，這些過程中每一種的發現都分別導致了諾貝爾獎的頒發。這些過程對生命至關重要。沒有它們，我們就無法生存。SARS-CoV-2以非常特殊的方式進化，使得這些過程失去功能，破壞它們的功能。”

　　論文共同第一作者、Guttman實驗室研究生Abhik Banerjee說，“我們的研究說明了基礎科學研究的重要性，并建立了一條管道來解決未來新出現的RNA病毒。此外，它還說明了加州理工學院和科學界其他地方的科學合作氛圍是非常好的。”

　　論文共同第一作者、Guttman實驗室研究員Mario Blanco對此表示同意，“我們研究SARS-CoV-2蛋白識別人類RNA靶標的能力使得我們能夠在沒有事先證據的情況下確定這些機制。我們在這項研究中開發的方法措施將使得我們能夠將這些相同的過程應用于新出現的疾病，甚至是目前存在的我們對作用機制缺乏深刻理解的病毒。”