科學家發現肌萎縮側索硬化癥致病新機制

　　細胞基因組DNA總是受到內源或外源環境中各種損傷因子的攻擊，從而引起基因組DNA損傷。為維持基因組穩定性，生物體進化出了一種保護機制來監控DNA損傷并修復，這一機制即為DNA損傷應答。DNA損傷應答是一個復雜的信號傳導網絡系統，它能感知DNA損傷并將信號進行傳遞，進而引起一系列的應答反應，如激活細胞周期檢驗點、DNA修復、轉錄改變以及損傷過于嚴重時的細胞死亡等。

　　肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又叫漸凍癥、葛雷克氏癥，是一種慢性的運動神經元退行性疾病，伴隨著過早的運動神經元的退行性病變和死亡，最終在臨床上表現為致死性的肌肉麻痹無力和萎縮。ALS確切的發病機制至今尚不清楚，包括SOD1在內的多個基因突變與ALS發生密切相關。ALS的一個突出病理特征是，脊髓運動神經元和膠質細胞胞質中形成含有tau(FTLD-tau)、TDP43、FUS、RBM45的包涵體。其中TDP43、FUS、RBM45均是RNA結合蛋白。RNA結合蛋白（RNA binding proteins， RBPs）在DNA損傷應答中的功能和機制研究是一個全新的研究領域。

　　中國科學院動物研究所唐鐵山研究組與中科院北京基因組研究所郭彩霞研究組合作，研究發現RBM45可以被招募到DNA損傷位點，并且RBM45在損傷位點的招募依賴于PAR化（Poly(ADP-ribosyl)ation）但不依賴于RNA。RBM45缺失導致異常的DNA損傷應答信號，降低同源重組（Homologous Recombination， HR）和非同源末端連接（Non-Homologous End Joining， NHEJ）效率，使細胞對離子輻照的敏感性明顯增加。RBM45可以與去乙酰化蛋白HDAC1競爭性地結合FUS，而這種競爭性結合精細地調控了HDAC1到損傷位點的招募。家族性ALS相關的FUS突變體（FUS-R521C）與RBM45的親和性顯著增加，導致HDAC1到損傷位點的招募缺陷和NHEJ修復效率的下降。考慮到NHEJ是終末分化的神經元修復雙鏈斷裂的首要途徑，所以FUS突變-RBM45異常互作引發的HDAC1招募缺陷可導致神經元DNA損傷的累積，最終導致神經元功能異常和退行性病變。該項研究首次揭示了ALS相關蛋白RBM45在DNA損傷應答中的重要作用，并對于闡釋ALS的致病機理有重要意義。

　　11月14日，相關研究工作以RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage為題，在線發表在Nucleic Acid Research上，研究工作得到了科技部和基金委的資助。