中國科學院上海藥物研究所研究員郝沛團隊和中國科學院分子植物科學卓越創新中心研究員李軒團隊合作，開發了一種新型RNA單堿基（C>U）編輯工具AMBER，并在細胞和小鼠動物模型體內實現對多個靶標基因RNA轉錄本的精準編輯，為基于RNA編輯的遺傳病治療策略開拓了新技術路徑，同時進一步豐富了RNA編輯工具庫。相關研究成果11月7日發表于美國《國家科學院院刊》。
以CRISPR為代表的基因編輯技術為遺傳疾病治療帶來了希望。相比于直接作用于基因組的DNA編輯技術，RNA編輯技術具有可逆性及時空可調性，在安全性方面展現出巨大潛力。目前，RNA單堿基編輯技術主要聚焦于腺嘌呤向次黃嘌呤（A>I）和胞嘧啶向尿嘧啶（C>U）的兩類轉換。其中，A>I編輯系統已在臨床轉化方面取得初步進展，而C>U堿基編輯技術的發展則相對滯后。現有C>U堿基編輯工具主要依賴細菌來源的CRISPR-Cas（如Cas13家族）蛋白實現靶向定位，或采用兼具DNA與RNA脫氨活性的天然APOBEC家族酶。這些RNA編輯工具普遍存在高免疫原性引起人體排斥、分子尺寸大難以遞送，以及潛在的DNA脫靶導致基因突變等問題，嚴重限制了其臨床應用前景。
研究合作團隊選擇基于人源的腺苷脫氨酶ADAR2的結構底盤，將此前報道的RESCUE-S編輯體系的17個關鍵突變，引入到ADAR2蛋白的催化結構區域，構建了直接利用ADAR2蛋白的天然雙鏈RNA結合域（dsRBD）實現靶向定位、人源化的C>U RNA編輯系統AMBER。
研究團隊以突變的綠色熒光蛋白（eGFP）為模型進行驗證，發現在引導RNA的作用下，AMBER成功實現特定位點的C>U定點編輯，并恢復了eGFP的熒光活性，證實了將ADAR2蛋白改造為雙鏈RNA底物特異的RNA（C>U）編輯酶的可行性。
隨后，研究人員在多種細胞系中系統評估了AMBER的編輯性能，并采用了多種策略優化引導RNA的設計，完善了AMBER高效精準的C>U堿基編輯條件，減少了旁觀脫靶編輯副作用，使AMBER成為一個低免疫原性、高性能的RNA 編輯治療工具。。
為評估其臨床治療應用潛力，研究團隊將編碼AMBER的DNA載體遞送至小鼠體內，生物熒光顯示AMBER富集到小鼠肝臟，轉錄組測序證實AMBER在小鼠肝組織中實現對RNA靶標的高效編輯，同時對小鼠肝臟全轉錄組的影響極小，展現了AMBER在體內的良好安全性。