科學家成功繪制出了癌癥化療療效的動態學圖譜

　　化療通常會通過誘導DNA損傷引發細胞死亡來發揮作用，然而，有些癌細胞并不會因化療而死亡，其會進入非活動狀態，俗稱為衰老階段（senescence），在該狀態下，其仍有活性但卻停止了永久分裂。盡管正常細胞的衰老會驅動細胞衰老以及組織退化，但癌癥療法誘導的衰老卻與患者積極的臨床預后結果直接相關。理解驅動腫瘤細胞衰老發生的因子或許能幫助研究人員開發出新型抗癌療法；日前一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，研究者Hsu等人就闡明了如何控制化療誘導癌細胞進入衰老的過程。

圖片來源：Hsu et al

　　盡管如今研究人員在闡明驅動細胞衰老的因子上取得了很多進展，但卻并不是非常清楚引發細胞衰老的過程，如今越來越多的研究證據表明，調節細胞進入衰老的過程非常復雜，僅僅與誘發細胞命運相關的因素的存在本身或許并不足以為細胞衰老提供一個開關。

　　蛋白質p21因其能通過抑制細胞周期蛋白依賴激酶復合體來阻斷細胞分裂而被研究者熟知，如果發生DNA損傷的話，p21的活性就會抑制細胞分裂和生長，從而就能為細胞DNA修復留出時間并抑制這類損害產生的災難性后果。有研究證據表明，p21能夠在化療過程中誘導細胞衰老，然而與此相互矛盾的是，有些研究卻表明，p21能在化療后促進癌細胞發生分裂，關于上述不一致的一種可能性解釋就是，化療后p21的豐度和動態學變化在決定癌細胞衰老或分裂上扮演著關鍵的角色。

　　為了檢測這種說法，研究者Hsu及其同事開發了一種顯微鏡系統來對數千個單一培養的人類肺癌細胞和結腸癌細胞進行研究，這些細胞均利用損傷DNA的化療藥物進行了處理；研究者表示，他們能通過標記熒光蛋白來監測p21的豐度，同時還能夠追蹤細胞周期多個階段的進展，此前研究結果表明，高水平的p21總是會導致細胞生長或衰老；而這項研究中研究人員卻闡明了p21的水平與細胞命運之間的關聯，研究者Hsu說道，如果化療導致最初p21的水平上升，隨后下降到較低水平的話，就會誘發細胞分裂而不是衰老。藥物療法后進入衰老狀態的癌細胞中p21的水平較低，其隨后就會上升到較高水平。

　　研究者表示，這或許是增殖的適居帶（Goldilocks Zone），即化療后p21的水平正合適能夠促進腫瘤細胞分裂，那么p21的動態變化是以什么方式來控制細胞命運的呢？如果在DNA復制發生時給予細胞化療藥物的話就會損傷癌細胞的DNA，因此我們可以預測到，在DNA復制期間給予化療藥物的細胞將具有比在DNA復制發生之前處理的細胞更高水平的p21；然而，令人驚訝的是，Hsu等人發現，在DNA復制過程中處理的細胞攜帶有高水平的DNA損傷，但p21的水平較低，而p21的水平會隨著時間延續而不斷增加；相比之下，DNA復制前給予藥物處理會導致p21表達的水平快速上升，隨后會恢復到低水平或進一步上升，當然，這取決于單一細胞。

　　那么經歷藥物誘導的DNA損傷的癌細胞如何恢復到擁有較低水平的p21并重新獲得分裂的能力呢？研究者提出了一種模型，其能將p21表達的動態化調節與DNA損傷水平相結合，化療后的細胞命運會展現出一種稱為雙穩定的細胞特性。在這種情況下，當處于DNA復制之前的細胞周期階段時，若細胞表達了中間水平的p21并因化療在識別DNA損傷的信號中發生較小波動的話，這種波動或許就會促進p21表達的上升或下降，從而驅動細胞進入衰老或分裂狀態。

　　然而，當細胞經歷DNA復制時，DNA損傷的信號會高于細胞周期階段（因為DNA復制過程中會發生錯誤），只有略微增加p21的水平就足以建立誘發細胞衰老的高水平p21穩態；因此“適居帶”是由p21和DNA損傷的水平來定義的，同時其還能夠確定化療后細胞是否會發生分裂，為了評估該研究的臨床相關性，研究人員還需要詳細檢查化療期間p21動態學變化的劑量和藥物依賴性狀況。

　　相關研究結果提出了一種可能性，即在特定細胞周期階段靶向作用癌細胞或許就能在對化療的細胞應答中產生主要差異，在DNA復制期間或復制后不久靶向作用的細胞或許更易于進入衰老階段，研究人員還需要進一步研究這種模型；然而，鑒于腫瘤中常常含有細胞周期階段不同的細胞混合體，因此在臨床中采用這種方法或許會給研究者帶來一定挑戰，解決該問題的一個策略就是將細胞引導到特殊的細胞周期階段，即化療效果最佳的階段，研究者發現，如果利用誘發DNA復制的小分子來處理癌細胞的話，化療后細胞衰老的就會更加頻繁。

　　此外，研究者面臨的另外一個挑戰就是識別患者化療后的最佳效果，雖然衰老可能是某些特定腫瘤的理想反應，但其它更容易因細胞損傷而死亡的腫瘤可能會通過誘導細胞死亡有效治療，而并非通過誘導細胞衰老來治療。最后研究者Hsu表示，本文研究或為理解化療后控制癌細胞命運的分子機制提供了新的思路，后期他們還需要進行更為深入的研究來優化并擴大抗癌藥物制劑的治療效果。