科學家提出基因編輯領域發展新方向

　　4月18日，中國科學院上海營養與健康研究所研究員楊力與上海科技大學生命技術學院教授陳佳、上海科技大學免疫化學研究所副研究員楊貝，應邀在國際學術期刊《自然-生物技術》（Nat Biotechnol）上發表題為To BE or not to BE, that is the question 的新聞與視角（News and Views）評論文章，對近期發表在Science和Nat Biotechnol上有關堿基編輯研究的最新進展進行介紹，并展望了堿基編輯領域未來可能的發展新方向。

　　近年來，利用CRISPR/Cas9基因編輯系統與核苷脫氨酶整合而發展出的新型堿基編輯系統（Base Editor, BE），包括可實現C-to-T編輯的胞嘧啶堿基編輯器（Cytosine Base Editor, CBE）和實現A-to-G編輯的腺嘌呤堿基編輯器（Adenine Base Editor, ABE），可在單堿基水平實現精準高效的基因組定向編輯。這種新型堿基編輯系統，理論上不會對基因組DNA造成雙鏈斷裂損傷，且可對上千種引起人類疾病的基因組堿基突變進行定點矯正，因此擁有廣泛的臨床應用前景。然而，最近發表在Science雜志上的兩項研究表明，與傳統的Cas9相比，一種早期構建的胞嘧啶堿基編輯器BE3可在小鼠胚胎和水稻的基因組中造成比Cas9更多的非特異性突變，且這些非特異突變的產生不依賴于sgRNA的特異性引導（Zuo et al., 2019, Science； Jin et al., 2019, Science）；而相同條件下的腺嘌呤堿基編輯器卻并沒有產生這些脫靶效應（Zuo et al., 2019, Science； Jin et al., 2019, Science； Kim et al., 2019, Nat Biotechnol）。雖然上述發表的研究中沒有詳細報道BE3造成非特異性突變的機制，在該新聞與視角文章中，陳佳等推測BE3中的胞嘧啶脫氨酶可能通過不依賴sgRNA介導的胞嘧啶脫氨反應造成意外的脫靶效應；并相應提出一些降低胞嘧啶堿基編輯器非特異性突變的策略，如通過替換或改造堿基編輯器中的胞嘧啶脫氨酶實現可控的脫氨活性或與底物DNA結合的能力等。最后，文章也指出基于低活性胞嘧啶脫氨酶所構建的胞嘧啶堿基編輯器，可能無法有效介導在組織器官或者體細胞（如原代血細胞）中的基因組靶向堿基編輯。因此，如何發展新策略構建低脫靶率的高效堿基編輯系統將成為堿基編輯領域未來發展的難點和突破點。