科學家揭示記憶性B細胞抗原受體基底水平信號分子機制

　　8月1日，國際學術期刊《物理化學快報》（The Journal of Physical Chemistry Letters）在線發表了中國科學技術大學生命科學學院及微尺度物質科學國家實驗室龍冬課題組與中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所許琛琦研究組的最新合作研究成果Probing Transient Release of Membrane-Sequestered Tyrosine-Based Signaling Motif by Solution NMR Spectroscopy。該研究采用新穎的液體核磁共振技術，發現記憶性B細胞抗原受體（IgG-BCR）具有結構動態性，檢測到IgG胞內區瞬間膜解離構象的存在，揭示了記憶性B細胞產生基底水平信號的結構基礎。

　　記憶性免疫應答在保護機體抵御病原體的過程中發揮著重要作用，記憶性B淋巴細胞為其重要組成部分，同時也是幾乎所有現行疫苗發揮作用的免疫學基礎。靜息態的記憶性B細胞存在基底信號轉導，其中關鍵抗原受體IgG-BCR有低水平的酪氨酸磷酸化，可能介導了細胞的存活。目前IgG-BCR本底磷酸化的分子機制并不清楚。該論文通過開發新穎的液體核磁共振技術，研究了IgG-BCR的結構動態性，為本底磷酸化提供了結構上的解釋。

　　許琛琦研究組前期與清華大學劉萬里研究組合作發現：在靜息態的記憶性B細胞中，IgG的胞內區IgG-tail能通過靜電相互作用與細胞質膜的酸性磷脂結合，從而屏蔽核心的酪氨酸，阻止IgG-BCR發生自動的磷酸化，從而維持細胞的靜息態；在B細胞被抗原活化后，鈣離子大量內流并干預IgG與酸性磷脂的相互作用，使得IgG-tail從膜上解離并被活化（Nature Communications 2015）。然而以上的發現并不能解釋IgG為什么具有本底磷酸化的生理現象。

　　該項工作利用氫交換核磁波譜學方法（Hydrogen Exchange NMR Spectroscopy）研究了IgG-tail在膜結合態下的動態性，發現膜結合的IgG-tail中每個殘基的氫交換速率以及溶劑暴露比率具有明顯的異質性，表現出N末端低、C末端高的趨勢，說明N末端殘基大多處于膜結合構象，而信號模體核心酪氨酸所在的C末端殘基則存在瞬間膜解離構象，而且，這部分構象的存在比率在鈣離子的存在下明顯增加。這種瞬時解離的構象為本底磷酸化的發生提供了結構上的可能。

　　除了BCR外，許琛琦研究組還系統性地研究了T細胞抗原受體TCR的活化機制，也發現酸性磷脂和鈣離子可以動態調控其胞內區的結構動態性（Cell 2008，Nature 2013，Cell Research 2017，Trends Bio Chem 2014，Prog Biophy Mol Biol 2015，Nat Rev Immunol 2016，Trends Immunol 2016）。

　　該項工作得到了清華大學教授劉萬里的大力幫助，并得到國家自然科學基金委的經費支持。

液體核磁共振新方法檢測膜結合IgG-tail的瞬時膜解離構象。左圖為IgG-tail中代表性殘基的氫交換速率擬合曲線；右圖為膜結合IgG-tail胞內區瞬時膜解離構象示意圖，紅色表示胞內區信號模體的核心酪氨酸位點。