科學家攻克G蛋白偶聯受體信號轉導重大科學難題

中科院上海藥物研究所研究員徐華強領銜的交叉團隊，利用冷凍電鏡技術成功解析視紫紅質與抑制型G蛋白（Gi）復合物的近原子分辨率結構，攻克了細胞信號轉導領域的重大科學難題。6月14日，相關研究成果在線發表于《自然》。

GPCR是最大的一類細胞跨膜信號轉導受體家族和最重要的藥物靶標，其通過偶聯下游G蛋白和阻遏蛋白等多種效應蛋白轉導胞外信號。在多種GPCR效應蛋白中，抑制型G蛋白可選擇性偶聯五羥色胺受體和多巴胺受體等GPCR，發揮調節情緒、食欲、動機、認知和獎勵等功能。

徐華強團隊在研究中獲得了視紫紅質和Gi蛋白復合物的近原子分辨率冷凍電鏡結構。該結構首次展示了GPCR與Gi蛋白相互作用界面的結構細節，完善了人們對GPCR-Gi下游轉導選擇性分子機制的理解，也為設計高效低毒的GPCR靶向藥物提供了結構基礎。

這項工作是徐華強與合作者在GPCR研究領域的又一重要突破。2015年其利用X射線自由電子激光技術，在《自然》雜志發表了rhodopsin與阻遏蛋白復合物的晶體結構，攻克了細胞信號轉導領域的重大科學難題。這一突破性成果入選兩院院士評選2015中國十大科技進展新聞，同時徐華強也榮獲了2016年國際蛋白質學會授予的Hans Neurath獎。2017年其再次破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼，研究成果以封面文章形式發表在《細胞》雜志上。

專家表示，這些研究成果深入系統地對GPCR與下游多種效應蛋白相互作用進行研究，闡述了GPCR信號通路轉導的分子機制，具有重大的理論意義和實際應用價值。

據悉，這項工作由上海藥物所、美國溫安洛研究所、美國弗雷德里克國家癌癥研究實驗室、美國芝加哥大學、加拿大多倫多大學和美國國家癌癥研究所等機構合作完成。