科學家闡明分子開關新機制，助力腫瘤免疫治療

　　上海科技大學常任副教授王皞鵬團隊聯合中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員許琛琦、美國匹茲堡大學醫學院教授達里奧·維尼亞利、北京大學腫瘤醫院教授孔燕以及百濟神州沈志榮，首次闡明了免疫檢查點LAG3受體激活的分子開關機制，并開發了基于功能性生物標志物的療效預測體系，為靶向免疫檢查點的精準治療提供了新策略。3月17日，相關研究發表于《細胞》。

　　免疫檢查點是T細胞表面的抑制性受體，腫瘤可通過激活這些受體抑制T細胞功能，從而實現免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑可解除這種抑制作用，激活機體的抗腫瘤免疫響應。然而，LAG3免疫療法的臨床響應率仍不高，如何精準篩選可能獲益的患者群體成為當前急需突破的臨床瓶頸。

　　 研究團隊對LAG3蛋白的翻譯后修飾（PTM）進行了系統分析，發現LAG3受體結合配體后，其K498位點發生快速多泛素化修飾。這一泛素化修飾是開啟LAG3免疫抑制功能的分子開關：在靜息狀態時，LAG3的胞內關鍵信號域被埋藏在細胞膜中，隔離信號轉導；當配體與LAG3受體結合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內信號域從細胞膜中釋放出來，有效激活LAG3的免疫檢查點功能。這種由泛素化介導的“埋藏-釋放”動態調控機制，揭示了一種全新的受體活化方式。

免疫檢查點LAG3受體的激活機制示意圖。圖片由研究團隊提供

　　進一步地，研究團隊開發出一種新型的療效預測生物標志物。臨床研究中，該標志物能夠準確區分治療獲益人群，其表達水平在獲益組較非獲益組升高51.7倍，而傳統表達生物標志物僅顯示出6.5倍的差異且無統計學意義。