科學家首次發現AD患者特定神經元死亡的真相

　　阿爾茨海默病(AD) 是一種進行性發展且不可逆的神經退行性疾病。伴隨著神經元的退化和死亡，AD患者的記憶和認知能力逐漸下降。然而，并非所有神經元都受到同等影響，即使在同一類神經元中，有些細胞會更容易死亡，有些則安然無恙。有關特定神經元類型內的選擇性退化和死亡具體分子機制也一直困擾著科學家。

　　近日，發表在《自然-神經科學》雜志上的一項最新研究顯示，神經元選擇性退化與載脂蛋白E（ApoE）對細胞內免疫反應的調節有關。

　　Gladstone研究所的高級研究員黃亞東教授及其研究團隊，利用單核RNA測序（snRNA-seq）技術，研究健康和AD小鼠模型的腦組織，并分析處于神經退行性疾病不同階段的人類大腦組織的公開數據，最終證明ApoE含量高的神經元更容易死亡，而且這種敏感性與ApoE對神經元內免疫應答反應的調節有關，并影響了AD相關的tau蛋白病理特征。

　　這是首次揭示ApoE誘導的MHC-I表達，與AD相關的tau蛋白病理和tau蛋白介導的神經變性存在因果關系。

　　長期以來，ApoE基因一直是AD研究的重點，其中ApoE4與AD關系最為密切。在中樞神經系統中，ApoE主要由星形膠質細胞分泌，在應激生理條件下由周細胞、少突膠質細胞、脈絡叢和神經元表達，其與Aβ的代謝、微管相關蛋白tau介導的神經變性、神經炎性反應、突觸完整性、脂質運輸、葡萄糖代謝等AD的過程密切相關。

　　一項利用人類ApoE基因敲入或敲除轉基因小鼠模型的研究表明，與攜帶ApoE2和ApoE3亞型的小鼠相比，攜帶ApoE4亞型的小鼠腦萎縮明顯更多，而ApoE的缺失極大程度地減弱了小鼠的神經元丟失及腦萎縮。同時，有研究表明，與常見的ApoE3相比，單拷貝ApoE4攜帶者患病風險增加3倍，純合ApoE4攜帶者患病風險則直接飆升近10倍！

　　綜上所述，ApoE4亞型以劑量依賴的方式增加AD患病風險。然而，對于神經元內ApoE如何影響AD的發病風險，并沒有明確的定論。

　　本研究利用snRNA-seq技術，在小鼠和人的腦組織中，分析相同類型神經元和不同類型神經元的單個細胞的基因表達圖譜。結果顯示，即使在同一類型的神經元中，不同細胞的ApoE表達水平也存在顯著差異。

　　此外， 患者由無認知障礙發展到輕度認知障礙（MCI），再發展到AD過程中，ApoE基因高表達的神經元占比呈逐漸增加再下降的趨勢，即發生退化或死亡。這表明神經元ApoE的表達水平與特定類型神經元的選擇性退化和死亡相關。

　　在AD的進展過程中，從無認知障礙（No CI）進展為癡呆，不同類型神經元中ApoE基因高表達的神經元占比的變化

　　同時，在健康和患病人類或小鼠大腦組織中，神經元ApoE的表達與細胞應激和免疫反應信號通路顯著相關。基于免疫反應在AD發病機制中的重要作用，此研究進一步研究ApoE表達相關的免疫反應信號通路，并發現主要組織相容性復合物（MHC）基因顯著富集。同時，表達水平高的ApoE能夠激活MHC-I基因的表達。

　　神經元ApoE表達相關的信號通路中，MHC基因顯著富集

　　在大腦發育過程中，MHC-I參與消除過量突觸（神經元之間的連接）的信號通路，還可以觸發免疫系統消除大腦中受損的神經元和突觸。因此，MHC-I的表達標志著ApoE高表達的神經元可能被免疫系統清除。而ApoE表達水平較低的神經元完好無損。

　　因此，AD患者大腦組織中，特定神經元類型內的選擇性退化過程由ApoE基因表達水平指導，即表達過量的ApoE導致MHC-I的表達上調，引起過度免疫反應，最終導致特定神經元類型內的選擇性退化和死亡。

　　以上結果表明，通過控制神經元中MHC-I的表達，ApoE可能有助于確定免疫系統應識別和清除哪個神經元。

　　圖片來自veer.com

　　tau蛋白是神經退行性病變的良好預測因子[5]。AD期間，tau蛋白磷酸化失調，導致錯誤定位并異常聚集，形成神經原纖維纏結(NFTs)，致使細胞受損和死亡[6]。有研究表明，ApoE在調節tau蛋白介導的神經變性中起著重要作用，其中ApoE4引起更嚴重的損害，而ApoE的缺失則具有保護作用。

　　研究人員進一步評估了MHC-I對AD相關的tau蛋白病理特征和tau蛋白介導的神經變性的影響。

　　研究人員通過敲除MHC-I復合體的關鍵成分-2微球蛋白（B2M），抑制MHC-I基因表達，且ApoE表達水平未發生改變，結果顯示磷酸化tau (p-tau) 蛋白錯誤定位現象顯著減少，這表明MHC-I和ApoE誘導的tau蛋白病理得到明顯改善。

　　同時，ApoE敲除實驗也顯示出相似結果，表明神經元ApoE和MHC-I通過相同或相關的途徑影響AD相關的tau蛋白病理，進一步說明ApoE誘導的MHC-I表達與AD相關的tau蛋白病理和神經退行性病變之間存在因果聯系。

　　本研究證明，在AD患者大腦中，經過某些應激因子的刺激，神經元ApoE表達水平異常增加，并引起神經元MHC-I的表達水平異常上調，從而細胞產生“吃掉我”的信號，遭到免疫細胞的攻擊，再進一步驅動AD相關的tau蛋白病理和神經元的選擇性變性或丟失。

　　綜上所述，此項研究為開發AD預防或治療的藥物提供了潛在的新靶點，如降低或阻斷神經元中ApoE的表達，阻斷神經元向免疫效應細胞呈遞MHC-I，抑制MHC-I誘導AD相關tau蛋白病理的機制等，為阿爾茨海默病的治療方法開辟新的道路。