心肌梗死，是嚴重威脅人類生命健康的主要疾病之一。成年心臟幾乎沒有自我修復再生的能力，如何讓受損心臟重新長出健康心肌，一直是業界的難題。北京時間8月25日，陸軍軍醫大學新橋醫院心血管內科王偉教授團隊的一項原創研究在《循環》在線發表。研究首次揭示心肌細胞增殖受一對“雙重開關”精準調控，通過基因聯合干預可顯著促進內源性心肌再生，為心肌梗死治療開辟全新路徑。王偉教授為通訊作者，博士生盧炳軍、劉武劍為共同第一作者。
發表論文截圖
心肌為什么很難再生？既往研究表明，心肌再生的主要來源是心肌細胞的增殖分裂。新生兒的心臟擁有強大的自我修復能力，但隨著個體成年，心肌細胞基本“停下生長腳步”。一旦遭遇心梗，大量心肌細胞壞死，身體卻無法長出新的心肌來填補缺損，心臟泵血功能就此受損，這也是心梗導致心衰和死亡的根源。多年來，科學家們一直在研究，是什么鎖住了成年心肌的再生潛能？
為解開這一謎題，王偉教授團隊構建了兩套譜系示蹤小鼠模型，在單細胞層面精準捕獲正在發生分裂，以及已經完成分裂的心肌細胞，開展組學解析。科研人員整合涵蓋人類在內的跨物種轉錄組大數據，對比分析新生兒到成年階段的基因表達變化，層層篩選；進一步比對出成年心臟內部，具備潛在增殖能力的心肌細胞和普通心肌細胞之間的基因表達差異。
經過細胞實驗與動物模型反復驗證，團隊從海量基因中篩選鎖定一對關鍵調控因子：NFYB與NR3C1。簡單來說，NFYB是推動心肌細胞進入分裂周期的“油門”，而NR3C1則是抑制增殖的“剎車”。單獨激活“油門”或單獨松開“剎車”，均能觀察到一定程度的心肌細胞增殖；二者一促一抑，共同組成控制心肌再生的“雙重開關”。
雙靶點可控心肌再生模型示意圖
實驗證實，只踩“油門”，或是只松開“剎車”，改善效果有限。只有同時激活“油門”NFYB、解除“剎車”NR3C1的抑制，才能產生強大的協同效應，喚醒沉睡的心肌再生能力。
基于這一發現，研究團隊設計了一套可臨床轉化的基因治療系統，一方面，借助臨床可用藥物實現對NFYB表達的可控誘導，精確調控“油門”，避免基因過度激活帶來的風險；另一方面，采用緊湊型CRISPR基因編輯工具，在心肌細胞中松開NR3C1的“剎車”，從而解除其對增殖的阻斷作用。
在心梗小鼠模型中，這套雙靶點聯合干預療法收獲了振奮結果：心臟瘢痕面積減少約一半，心功能提升約三分之一。通過被學界公認為心肌再生金標準的雙標記嵌合分析技術驗證，治療組中28%的新生心肌細胞呈成簇分布，證明其確實來源于原位增殖。按此方法嚴格測算，成年心肌細胞的增殖能力提升了超過28倍。研究還在心臟類器官模型上驗證，這套方案同樣能夠促進人類心肌細胞增殖，為未來走向臨床打下扎實基礎。
（受訪者供圖）
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