移植這種人造胰島可減輕糖尿病且避免排斥反應

導讀：胰島移植是指將同種異體的胰島移植到胰島素缺乏型糖尿病患者體內來恢復其胰島素、胰高血糖素和其他胰島分泌的激素水平。然而手術所需的免疫抑制卻使這種細胞替代療法無法在廣泛的患者群體中應用。

4月12日，美國研究團隊在《Science Translational Medicine》上發表了名為“Human hypoimmune primary pancreatic islets avoid rejection and autoimmunity and alleviate diabetes in allogeneic humanized mice”的文章，研究人員通過細胞編輯技術重新凝聚成了一種假胰島，移植這種無需免疫抑制的人造胰島可減輕糖尿病并避免產生排斥反應，幫助患者在不使用免疫抑制劑的情況下控制血糖。目前已成功用于1型糖尿病和因血糖過低造成意識受損(IAH)的患者。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5794

研究背景

01

同種異體的胰島移植已成功用于某些難以控制的1型糖尿病和因血糖過低造成意識受損(IAH)的患者。然而該手術所需的免疫抑制使該細胞替代療法無法泛采用。

研究團隊將原本的人體胰島細胞編輯為低免疫的HLAⅰ類、ⅱ類陰性和cd47過表達型，并將其重新聚集成人體的HIP假胰島。研究表明，在免疫正常、患糖尿病的人源化小鼠（即小鼠中的某個基因被人類基因、基因組序列或調節元件取代）中植入同種異體的人體HIP假胰島可以改善糖尿病。

在自體、患糖尿病且自身免疫的人源化小鼠中，進一步顯示出HIP假胰島細胞可避免自身免疫系統的攻擊。

未編輯或經過部分編輯的胰島細胞不會損害HIP胰島細胞的存活和內分泌功能。在模型中，研究團隊使用靶向cd47抗體快速消除了HIP 胰島細胞，因此在未來的臨床環境中，如果HIP細胞產生毒性，還提供了一種安全策略消除威脅。

移植無需免疫抑制的HIP胰島可能使這種細胞替代療法得到廣泛使用，并幫助更多有嚴重低血糖史的糖尿病患者免受胰島素困擾。

研究方法

02

胰島素用于治療1型糖尿病(T1DM)已有100年的歷史，這種曾經致命的疾病也逐漸轉變為一種慢性的、醫學上可控制的疾病。然而，糖尿病的發病率、死亡率以及患者生活質量仍然是一個問題，特別是對于25%的低血糖意識受損(IAH)患者而言，他們的發病風險更高。此外，約有一半患長期1型糖尿病的病人需要治療嚴重的低血糖事件，嚴重低血糖事件的風險隨著1型糖尿病的病程延長而增加。

異基因胰島移植能夠補充消失的β細胞群，對有嚴重低血糖事件史的IAH患者的臨床試驗表明，移植人工胰島可以控制血糖，恢復低血糖意識，并保護患者免受嚴重低血糖事件。

器官捐贈者身上分離出來的原始人類胰島細胞對缺氧和壓力很敏感，在開始細胞編輯之前，胰島細胞經歷了分離、培養并運輸到設施中。研究人員采用的策略是在工程或細胞分選的每個步驟中將胰島分離成單個細胞，然后讓細胞重新聚集成假胰島(p-islets)。

通過利用CRISPR（一種基因編輯工具）引導rna (gRNAs)和Cas9從人體原始胰島中移除，使B2M和CIITA基因失活。然后通過一系列的細胞篩選、基因轉導生成了HIP胰島。一并生成的野生型假胰島也經歷了相同的分離和重新聚集步驟，不需要工程和排序。HIP表型穩定，不受干擾素和腫瘤壞死因子影響。生成的野生型胰島和HIP胰島大小、細胞類型組成和體外胰島素分泌相似，表明編身不影響類器官的形態或內分泌功能(圖1,A和B)。HIP和WT 胰島顯示出預期的免疫表型(圖A和C)。在小鼠后肢肌肉共注射300個WT或HIP 胰島簇，并于當天或7或28天后恢復(圖D)。WT胰島只能在當天恢復，但在稍后的時間點被完全排斥和溶解(圖E和F)。相比之下，HIP胰島的總細胞計數和細胞組成不隨時間變化(圖G和H)。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5794

研究意義

03

使用胰島移植治療糖尿病的一個主要障礙是需要免疫抑制藥物。該生物科技公司使用CRISPR（一種基因編輯工具）敲除了編碼I類和II類主要組織相容性復合體（MHC）的基因，將免疫功能低下的細胞重新聚集成假胰島，使其具有免疫逃避性,移植到糖尿病人源化小鼠體內。

移植的細胞可逃脫免疫系統的攻擊，并且能夠在沒有免疫抑制劑的情況下控制血糖。

研究團隊還表明cd47抗體可以作為移植小鼠的安全開關，在需要時消除移植細胞，保證了安全性。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5794

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。