細胞核靶向介孔二氧化硅納米載藥體系實現高效抗癌

　　面對全球嚴峻的抗癌形勢，如何在提高癌癥治療效果的同時，降低藥物的毒副作用以減輕病人痛苦并延長生存期已成為重大的社會問題。臨床研究表明，藥物的治療效果很大程度上取決于藥物與亞細胞結構及生物大分子等（如線粒體、DNA、RNA等）的有效相互作用。大部分抗癌藥物通過損傷細胞核內DNA殺死癌細胞，因此，其作用靶點位于癌細胞的細胞核中。然而已有研究指出，由于細胞核膜強烈的屏蔽作用，細胞質中的藥物分子只有不到1%能進入細胞核，并與DNA發生作用。因此，開發新型的直接細胞核靶向藥物輸運體系有望在亞細胞水平提高有效藥物濃度，降低細胞微環境對藥物活性的影響，為腫瘤的高效治療提供更精確的靶向給藥模式，展示出廣闊的臨床應用前景。

　　中國科學院上海硅酸鹽研究所高性能陶瓷和超微結構國家重點實驗室施劍林研究員帶領的介孔與低維納米材料課題組長期致力于開發高效抗腫瘤的新方法和新技術，在細胞核靶向介孔二氧化硅（MSNs）納米藥物輸運體系研究領域積極探索，取得系列重要創新進展。相關研究成果發表于國際學術期刊《美國化學會志》、《先進材料》、《先進功能材料》、《生物材料》等。該研究團隊針對傳統納米載藥體系無法識別核孔復合體并有效穿越核孔（20-70 nm）這一缺陷，設計構建了具有細胞核靶向功能的超小介孔二氧化硅（25 nm）納米載藥體系。在細胞質中，該載藥體系能智能識別核孔復合體，避免核孔復合體對外來異質結構的排外作用，從而穿越核膜，進入細胞核，將藥物原位釋放在細胞核靶點周圍，進而顯著提高抗癌藥物的DNA損傷效果，大幅增強抗癌效果。該工作詳細研究了無機納米載藥體系的細胞核靶向藥物輸運關鍵因素（粒徑、核靶向配體、作用時間等），為臨床實現高效低毒的化療效果提供了新的給藥方式。

　　然而，腫瘤在經歷了最初有效化療后，仍難免復發，其中一個很重要的原因就是腫瘤細胞對化療藥物產生了多藥耐藥性（MDR）。其主要的耐藥機制為：癌細胞通過過表達的P-糖蛋白將藥物泵出細胞外，導致細胞內藥物濃度不斷下降，其細胞毒性逐漸減弱甚至喪失。核靶向的給藥方式可以有效提高細胞核內的藥物濃度，避免P-糖蛋白的外排作用，提高藥效，有望成為克服MDR的全新給藥策略。在前面工作基礎上，該研究團隊發現核靶向的MSNs載藥體系與耐藥細胞作用一定時間后，同樣能夠穿越耐藥細胞核膜，進入細胞核中，實現藥物在細胞核的高效富集，同時避開P-糖蛋白的外泵作用，顯著提高了細胞毒性，其24 h半數致死濃度相對于游離藥物降低了近3.5倍，為克服腫瘤MDR提供了新的思路。

　　在活體水平上，一般的裸藥或靶向細胞膜的藥物輸運系統只能減緩腫瘤的生長，而很難實現實體瘤的消除。在細胞層面的核靶向工作基礎上，為了實現活體水平的細胞核靶向給藥，該研究小組進一步對核靶向MSNs載藥體系進行腫瘤血管和腫瘤細胞膜靶向配體修飾，設計合成了具有腫瘤血管-細胞膜-細胞核連續靶向功能的新型藥物輸運體系，實施全程靶向策略，在活體水平顯著提高了抗癌效果。在靜脈注射條件下，該載藥體系能智能靶向識別腫瘤血管，實現在腫瘤組織的高效富集；然后進一步特異性識別腫瘤細胞，實現細胞的高效攝取；最后，高效轉運進細胞核釋放藥物，實現從腫瘤組織到腫瘤細胞核的多層次靶向、精細化藥物輸運，成功實現了活體水平實體瘤的高效消除。這對于臨床腫瘤的個性化治療具有重要意義。

　　為了拓展核靶向策略在其他腫瘤治療模式中的應用，該研究團隊開展了細胞核靶向光動力治療（PDT）的研究。針對傳統PDT面臨的光敏劑水溶性差、壽命短等問題，采用核靶向的MSNs負載光敏劑，將其精確輸送至細胞核內。光照條件下，光敏劑在細胞核中原位產生單態氧，直接氧化損傷細胞核內DNA，克服了傳統PDT治療中單態氧壽命短以及擴散距離有限的弱點，達到了更為理想的光動力治療效果。

　　目前，該課題組正在系統評價核靶向MSNs的細胞生物學效應和生物安全性，以期進一步推動其在臨床上的應用。

　　上述相關研究成果發表于Journal of the American Chemical Society, 2012, 134, 5722-5725； Biomaterials, 2013, 34, 2719-2730； Advanced Materials, 2014, DIO: 10.1002/adma.201402752； Advanced Functional Materials, 2014, DIO: 10.1002/adfm.201402255。其中，JACS文章自發表以來受到科研人員的廣泛關注，迄今已經被引150多次。這些研究成果得到了國家自然科學基金、上海市“科技創新行動計劃”納米科技專項等的支持。

《美國化學會志》期刊中的題圖

《先進材料》期刊中的題圖

《先進功能材料》期刊中的題圖