緝拿癌癥暴瘦的“真兇”——乳酸

一次偶然的劇烈運動后，運動部位的肌肉會又酸又痛。很多人認為，這背后的“罪魁禍首”是乳酸。

從癌癥研究的角度看，乳酸遠比我們認為的復雜——乳酸可能與癌癥伴發的惡病質有驚人的聯系。

近日，中國科學家發現，人體內的循環乳酸水平升高可能是產生癌癥惡病質、讓患者暴瘦的“真兇”。它使得患者對癌癥治療耐受性降低，生存期銳減。相關研究成果發表于《自然-代謝》。

那么，研究人員是如何“擒”住這一“兇手”的？

尋找“真兇”

一些癌癥患者形銷骨立，這與癌癥常見并發癥惡病質有關。

惡病質，也叫惡液質，是一種多發于癌癥等重疾患者中的全身性代謝疾病。臨床統計數據表明，惡病質會影響約50%~80%的癌癥患者，導致20%的癌癥相關死亡。

“惡病質不僅會導致患者體重下降，還會導致營養不良、全身性能量耗竭、免疫系統功能減弱。”論文通訊作者、北京大學未來技術學院研究員胡新立說，這增加了患者術后感染風險，使藥物副作用更容易出現，甚至嚴重影響器官的正常功能，讓患者在面對癌癥及治療的挑戰時身心脆弱，生活質量和生存能力變差。

然而，一直以來，惡病質發生的機制并不清楚，其臨床治療也缺乏有效手段。

胡新立介紹，目前全球只有一款針對惡病質的藥物——阿那莫林在日本上市。它可以短期內改善病人的食欲，但由于無法實質性地改善病人肌肉力量、提高生存率，暫未在歐盟和美國獲得批準。

惡病質究竟是如何發生的？帶著這個問題，研究團隊踏上了長達5年的“緝兇”之路。

“癌細胞為了快速增殖會大量攝取葡萄糖，并產生大量的乳酸，這被稱為‘瓦博格效應’。”論文通訊作者、北京大學未來技術學院教授肖瑞平告訴《中國科學報》，他們從這個效應出發，對惡病質患者和小鼠血液中的代謝物進行了無偏篩查，經過長時間追蹤，終于讓“真兇”——乳酸浮出水面。

為了使結論更有說服力，研究團隊構建了多種患有惡病質的小鼠模型。研究發現，被植入癌細胞的小鼠會表現出明顯的體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌質量減少狀況，而循環乳酸水平會隨著腫瘤的生長逐漸提高。

進一步實驗表明，持續給予小鼠乳酸，使其血液中的乳酸水平與出現惡病質時的水平相當，即便小鼠體內沒有腫瘤，它們也會出現惡病質的癥狀。這表明乳酸本身確實可以引發惡病質。

治療新出路

乳酸究竟是如何引發惡病質的？要消除其對癌癥患者的影響，就要了解它的“作案”途徑。

研究團隊結合此前的研究發現，乳酸的受體GPR81，即細胞上感受乳酸的蛋白分子，在其中發揮了關鍵作用。

他們發現，乳酸能通過與表達在白色脂肪組織上的受體GPR81結合，刺激脂肪組織褐變和脂肪分解，從而導致肌肉萎縮和體重減輕。“我們發現，沒有乳酸受體GPR81的小鼠即使長了腫瘤，也不會出現體重下降、脂肪減少和肌肉萎縮等現象。”肖瑞平說。

“惡病質對患者的生活質量和生存概率有很大影響。”胡新立說，此次研究發現阻斷乳酸受體GPR81可以限制腫瘤引起的機體能量耗竭，為更多惡病質患者帶來希望。

不過，胡新立表示，阻斷乳酸“幫兇”GPR81受體，并不意味著要“完全消滅它”。該受體不僅在脂肪組織上表達，而且在神經系統和多種腺體中均有較高的表達，有多重重要的生理作用。即使只在脂肪組織中“直接去除”，也會引起機體代謝紊亂。因此，通過靶向治療控制被過度激活的乳酸/GPR81信號將是更好的方式。

研究還發現，乳酸受體GPR81對促進腫瘤的生長和轉移有重要作用，因此靶向該受體的抑制劑可能會產生“一箭雙雕”的效果，即起到抗癌和改善惡病質的雙重作用。

那么，乳酸水平變化可否用于健康人的體重調控？

胡新立告訴記者，正常生理情況下的乳酸水平改變對機體代謝的影響是團隊研究的重要內容之一，不過運動的減肥效果是否依賴乳酸/GPR81這一系統尚需進一步研究。

臨床轉化尚需時日

“這項研究拓展了我們對乳酸信號、脂肪組織功能和癌癥惡病質的認知。”美國康奈爾大學教授Marcus D. Goncalves在同期發表的“新聞觀點”文章中表示，這一發現將有助于開發靶向GPR81的惡病質新療法、新手段。

盡管乳酸受體GPR81是一個很有臨床轉化潛力的靶點，但長期致力于轉化醫學的肖瑞平表示，將基礎研究成果轉化為臨床應用，是一個復雜且具有挑戰性的過程，這項研究成果也不例外。

例如，在技術轉化方面，這項研究雖然發現了治療靶點，但只有“靶子”還遠遠不夠，還需要開發出可用的藥物，對藥物的安全性、有效性、生產工藝等進行研究和改進。“這個過程需要不同領域的專業知識、大量的資源，以及‘產—學—研—醫—政—用’構成的良好生態系統。”她說。

“惡病質患者通常較為虛弱，樣本獲取比較困難。”胡新立說，“特別感謝為這一研究提供寶貴樣本的患者們，他們的付出為我們的研究提供了重要支持，也為更多的惡病質患者帶來了希望。”

胡新立表示，研究團隊將進一步探討生理性乳酸水平變化對機體代謝的意義，以及惡病質中骨骼肌萎縮與乳酸的直接關系。他們還將開發GPR81拮抗劑，以填補目前靶向GPR81抑制劑的空白。