美國防部資助JenniferDoundna研究組開發CRISPR基因防御技術

　　“歷史中永遠充滿了殺戮與血腥”，在殖民時代美國經濟史學家貢德.弗蘭克在《白銀資本》中描述了歐洲殖民者到達美洲大陸后的一個世紀內，印第安人土著減少了95%。英國學者伊恩.珍妮弗.格雷恩的流行病學著作《天花的歷史》一書中也描述到歐洲人在美洲大量傳播天花，以拋尸或向當地土著贈送天花病人睡過的毛毯換物等方式，墨西哥區域土著人口銳減了3500萬。這些暴行最終產生一個名為美利堅合眾國的超級大國，人口3.2億卻享受著900多萬平方公里的肥沃土地資源。

　　與二戰時德國屠殺600萬猶太人的納粹比較，人類的那些信奉上帝的殖民教徒們更為可怕，他們宣稱繼承了所謂上帝賜予他們的空曠原始的大陸，其實是通過血腥掠殺把一片低級文明的大陸變為曠野。

　　物競天擇人類紛爭永遠不會停歇，這十幾年間中東的穆斯林和拉美裔移民，又希望通過通婚繁衍的方式，由少數民族變為移民國的多數民族，以便影響該國的價值觀導向。而近期美國國務院宣布對中國中央軍委裝備發展部負責人實施制裁的消息又被傳出。

　　在這樣相互競爭相互挾制的循環中科技創新技術以及技術革命一直占據著重要地位。

　　新技術的出現永遠具有正反兩面性，遠古時期的火可煮食可殺生，當代的3D打印，既可以制造復雜的工業鑄件同時可以制造出殺人的仿真槍械。

　　當生命科學鄰域發展出一個名為CRISPR的基因編輯技術時，CRISPR技術武器化和防御工作也不再是紙上空談。作為世界唯一超級大國，美國希望享受基因技術的福祉的同時又想控制它成為生物武器傳播于世，美國也害怕這項在未來普及度很廣的技術反噬本國。

　　近年科學家越來越接近把CRISPR技術優先用于基因編輯治療疾病，美國國防部卻開始關注于CRISPR是否會產生破壞性的后果，國防部一直在評估這項技術一旦武器化后對人類、動物或莊稼帶來的滅絕性破壞力。

　　2017年的7月美國DARPA（美國高級研究計劃局）公開了一項耗資6500萬美元的研究資助項目，項目名為《安全基因技術》，主要工作是發展有益的CRISPR技術應用，以及研究受到基因武器侵入后如何采取防御性對策。

　　筆者注：美國高級研究計劃局是美國國防部下屬的一個行政機關，負責引導尖端用途的高科技技術發展。該機關由各學科頂尖學者組成，包括了國防科學、電子技術、信息技術、戰術技術、先進信息技術聯合計劃處等部門。該機構的主要使命就是防止敵國科技技術革命突破，也同時針對敵國的薄弱環節創造科技技術突破點，使得他國無法跟上美國主流技術革命。這個機關從1958年開始主導了電腦發明，互聯網技術、計算機圖形界面系統、半導體技術、UNIX操作系統、激光發射器、GPS以及阿富汗戰爭軍用長續航無人機技術等重大科技成果，是美國封鎖他國技術保持自身技術領先的核心部門。

　　目前資助計劃實施的非常順利，今年9月受資助的科研機構伯克利大學便在頂級刊物上發表了重要技術成果，其學術帶頭人就是筆者在上篇撰文《戰爭武器還是救世工具？CRISPR/Cas9技術走在分叉口上》中提到的Jennifer Doundna教授。

　　她的研究小組中Joseph Bondy-Denomy博士專注于發現了針對目前CRISPR/Cas9及新基因編輯技術CRISPR/Cas12a的抑制劑。

　　工作于Doundna組的Bondy-Denomy博士非常善于CRISPR領域的研究，在2016年他就發現了Cas9抑制蛋白AcrllA4的應用，但是之后他對Cas12a更感興趣，因為這個蛋白比Cas9結構更緊湊，更容易進入人體DNA中。這代表了如果依賴Cas9可以完成剪切（打開和關閉）基因，那么Cas12a更適合直接植入基因到DNA鏈中。

　　為了保證CRISPR/Cas12a基因編輯技術未來應用的安全性，他們必須要找到一個可以停止CRISPR工作的抑制劑。比較幸運的是Dounda研究小組使用了生物信息學策略對莫拉氏菌（寄生于人體粘膜內的革蘭氏陰性菌）的基因組進行了掃描（圖1），通過DNA數據的獲取、處理及分析。功能的預測，序列的預測，序列比較、編碼區分析等方法，找到了一個抗源AcrVA1蛋白用于停止CRISPR在體內持續工作。

　　馬薩諸塞州醫學院的CRISPR專家Erik Sontheimer談到：“雖然目前只是前沿基礎研究，我們不確定找到的AcrVA1蛋白是否能達到預期的效果，但Dounda的實驗室發現的抑制劑的消息令人興奮。”

　　多倫多大學研究CRISPR抑制劑的專家Karen Maxwell也表示：“即使這個AcrVA1蛋白最終不能用來成功抵御CRISPR生物武器的進攻，但是它仍舊可以幫助CRISPR在人類醫療上更具有安全性。”

　　同時開發治療性的生物專家也不希望Cas酶一直在細胞中工作，因為Cas酶存在的時間越久，越可能出現對DNA鏈中產生的意外剪切斷裂，這使得治療方法出現致命的副作用。

　　而Doundna和Bondy-Denomy在17年的研究也顯示，使用Cas9抑制劑AcrllA4幾小時后可以減少75%的CRISPR/Cas9意外剪切。

　　“確保CRISPR技術以安全的方式發展是一項關乎國家戰略的安全工作"Bondy-Denomy說道，"Cas抑制劑只是美國國防部資助的許多項目的一小部分，武器化基因編輯可能聽起來有點像科幻小說，但是從長期來看，保護安全的使用這項技術時絕對必要的。”

　　筆者評：目前我國的大多領域的技術仍舊在跟隨美國的階段，當美國再一次引領全球技術革命時，我國也應當看到基礎科學發展對于國家安全戰略和國家發展的重要性。雖然中國是擁有核武器的大國，但超級大國美國也在不斷開發新的尖端優勢技術來拉開與其他國家的距離，進一步保持其全球主導地位。

　　參考資料：

　　1. Disabling Cas9 by an anti-CRISPR DNA mimic. Sci. Adv. 2017；3: e1701620.

　　2. Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors. Science 2018, DOI: 10.1126/science.aau5138

　　3.Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors. Science 2018, DOI: 10.1126/science.aau5174