腫瘤發病的遺傳機理分析（二）

   2．癌基因的激活癌基因可以通過多種方式被激活而過度表達。

　　（1)突變激活：體細胞內的原癌基因可以因點突變而成為癌基因，產生異常的基因產物；也可由于點突變使基因擺脫正常的調控而過度表達。因此，突變激活又稱為激活的質變模式（qualitative model)。例如在膀胱癌細胞株由于癌基因ras的12位密碼子GGC變為GTC，使甘氨酸變為纈氨酸，結果導致細胞具有轉化細胞的特征。現今已在膀胱癌、結腸癌等許多腫瘤發現了ras基因，后者編碼一種膜蛋白，稱為p21蛋白。

　　（2)易位激活：易位導致癌基因的重排或融合，產生異常的蛋白而使細胞轉化。例如慢性粒細胞白血病9；22易位，形成了一種結構與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細胞的惡性轉化。

　　原癌基因通過易位插到強力的啟動子附近也可導致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8號染色體易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，易位使c-myc置于免疫球蛋白H鏈基因的啟動子控制下。免疫球蛋白基因是一個活躍的基因，為了抵抗進入體內的各種抗原，它不斷編碼各種抗體蛋白，其啟動子特別活躍，因而易位的c-myc基因轉錄活性明顯增高。增多的myc蛋白質使一些控制生長的基因活化，最終導致細胞惡變。

　　（3)癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增而過度表達。在腫瘤細胞尤其是胚胎神經組織腫瘤細胞中有時見到的雙微體（double minutes)和染色體上的均染區 （homogenously staining region)就是原癌基因DNA片段擴增的表現。例如，在腫瘤細胞中c-myc癌基因可擴增數百到數千倍。

　　三、腫瘤抑制基因

　　腫瘤抑制基因又稱為抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes)。它們的功能是抑制細胞的生長和促進細胞的分化。當兩個等位都因突變或缺失而喪失功能，即處于純合失活狀態時，細胞就會因正常抑制的解除而惡性轉化。視網膜母細胞瘤的Rb基因就是一個典型的例子。遺傳型視網膜母細胞瘤患者出生時Rb基因的一個等位基因由于生殖細胞突變而喪失功能，出生后如視網膜母細胞中另一個等位基因發生了體細胞突變，這個細胞就會轉化為腫瘤細胞。現今在不少的腫瘤均已證實了相應的抑制基因的存在、缺失及其在腫瘤發病中的作用（表9－3)。這些腫瘤在臨床上都呈染色體顯性遺傳方式，但從基因水平上看，它們都是隱性的，因兩個等位基因均有突變才能使細胞惡性轉化。

　　視網膜母細胞瘤（Rb)基因定位于13號染色體1區4帶，全長約200kb,有27個外顯子，編碼924個氨基酸的核磷蛋白(Rb蛋白)，分子量為110kb，具有抑制腫瘤細胞增殖生長的作用。Rb基因的缺失或功能喪失不僅見于視網膜母細胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細胞肺癌、乳腺癌等腫瘤中。

參與細胞表面作用

未知

結腸直癌

APC

5q21

　 
家族性腺瘤息肉

　
MCC

5q21-22

　 
家族性腺瘤息肉

　
　　如果抑癌基因的純合型丟失是基因缺失的結果，可以通過比較正常組織與癌組織有關DNA片段的雜合性丟失（loss of heterozygosity,LOH)來證實。例如，正常組織的DNA等位片段與特定內切酶和特定的探針雜交后證明是雜合的，而癌組織的等位片段經證明是純合的，表明抑癌基因發生了雜合丟失。

　　然而并非所有的抑癌基因都必需有兩個等位基因的喪失才導致腫瘤發生。現知APC基因在這一過程中作用。同圖可見，在腫瘤發生發展的過程中既有腫瘤抑制基因的丟失，也有癌基因的活化，而且不止一種。如結腸癌發生的過程中，就有多個基因的異常，其中包括ras癌基因和p53、APC和MCC等幾個抑癌基因。這些改變中任何一種基因異常如果是遺傳的，這就構成了腫瘤的家族性易感性的基礎。

圖9－8 結腸癌發生的各個階段和腫瘤相關基因的異常

　　惡性腫瘤的轉移是一個復雜的過程，包括瘤細胞由原發腫瘤脫落，進入細胞外基質和血管或淋巴管，并在遠處適宜的組織中生長。近年來的研究發現，存在著促進轉移的轉移基因（metastatic genes)和抑制轉移的基因（metastasis suppressor genes)。

　　1．轉移基因 一些編碼細胞表面受體的基因可能和瘤細胞的轉移有關。例如整合素（integrins)是一類細胞表面粘合受體，能識別細胞基質中的粘附蛋白，起著固定細胞抑制其遷移的作用。可以設想，這些受體基因的突變和失去功能將有利于瘤細胞的轉移。

　　瘤細胞的浸潤能力與其分泌的能降解基質的蛋白有關，已知內糖苷酶和Ⅳ型膠原酶能降解基底膜中的相應成分，增加瘤細胞侵襲基底膜的能力。

　　最后，用許多癌基因ras、fos、mos、src，或突變了的腫瘤抑制基因如p53基因的片段轉染培養中的細胞，都可提高這些細胞的浸潤和轉移能力。

　　2．轉移抑制基因一些基因編碼的蛋白酶能夠直接或間接地抑制具有促進轉移的蛋白。例如金屬蛋白組織抑制因子基因（TIMP)編碼一種糖蛋白，能與轉移密切有關的膠原酶結合，降低瘤細胞的侵襲和轉移能力。

　　在人和小鼠中已發現nm23基因的表達與乳腺癌等腫瘤的轉移密切相關。nm23基因編碼一個17kd的蛋白質，基因在轉移的乳腺癌中表達高，而在無轉移的腫瘤中表達低，表明nm23是一個腫瘤轉移抑制基因。至于它如何抑制腫瘤轉移還有待闡明。

　　除了腫瘤細胞外，受體細胞的一些基因在轉移灶生成中也具有一定意義。由此可見轉移基因、轉移抑制基因與宿主有關基因在表達最終決定于腫瘤細胞的轉移。

　　綜上所述，腫瘤的發生發展是一個復雜的生物學過程，它是細胞遺傳物質異常的結果，同時也涉及機體的內環境中的各種因素，包括機體的免疫能力、各種生長因子和生物活性物質，而它們都是基因表達的結果，其中癌基因與抑癌基因的異常起著關鍵的作用。