腫瘤治療新突破，復旦團隊發現全新免疫檢查點

4月12日，復旦大學上海醫學院研究員許杰課題組發現CD3的首個配體CD3L1（或ITPRIPL1），揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸與睪丸免疫豁免中的關鍵作用，表明CD3L1是腫瘤免疫治療的全新靶點，有望為腫瘤免疫治療帶來新的突破。相關研究發表于《細胞》。

許杰（左四）課題組合影 馬楚涵攝 

免疫檢查點阻斷（ICB）的出現，為臨床腫瘤治療帶來了深刻變革。PD-1/PD-L1是應用最為廣泛的有效靶點之一，但仍有大量患者對現有免疫治療響應不佳，全球學者正在尋找下一個有效的免疫治療新靶點。

研究團隊關注到，CD3L1總是在缺乏PD-L1表達的腫瘤中高表達，且與PD-L1同樣在免疫豁免器官中表達。研究團隊利用單細胞測序發現，CD3L1能抑制T細胞。CD3L1被敲除后，小鼠睪丸出現自身免疫反應，腫瘤細胞在缺乏CD3L1時更容易被T細胞消滅。進一步研究發現，CD3L1能與CD3ε直接結合，導致Nck持續結合到CD3ε的胞內域，競爭性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，從而抑制T細胞的激活。 

CD3L1及其抗體作用機制圖 圖片來源于《細胞》

研究團隊首次揭示了CD3天然配體的存在，并基于CD3L1:CD3免疫檢查點信號軸開發了全新一類的檢查點抑制劑CD3L1抗體。研究人員在多個小鼠腫瘤模型中進行了驗證，發現CD3L1抗體能激活T細胞并抑制腫瘤生長，且在寵物自發腫瘤的治療中也取得顯著療效。目前，CD3L1抗體治療腫瘤的臨床試驗已經順利獲得美國FDA和中國NMPA的新藥臨床研究（IND）許可，正處于I期臨床研究階段。