脂滴聚集復合物組分解析和調控機制研究獲進展

生物體中的蛋白質、核酸和脂質等生物分子在應激和疾病條件下易發生聚集，形成生物聚集體。其中，脂滴作為細胞內一種高度動態的生物聚集體，是脂質儲存與代謝調控的核心亞細胞器，并與線粒體和內質網等細胞器頻繁互動，兼具能量供應、膜脂合成前體儲備及細胞應激保護等關鍵功能，對細胞代謝重編程與多種疾病發生發展具有重要意義。然而，學界對調控脂滴與亞細胞器互作聚集的分子機制尚不明晰。

近日，中國科學院大連化學物理研究所等團隊，建立了基于小分子光催化劑的蛋白質鄰近標記技術（LipoID）。

傳統脂滴離體分離分析技術面臨脂滴易破碎、弱/瞬時互作丟失、非特異吸附等技術挑戰，難以在活細胞原位、工況條件下精準還原真實的互作網絡信息。 針對上述技術瓶頸，團隊提出并建立了LipoID光催化鄰近標記策略：通過設計具有脂滴靶向能力與光催化活性的小分子探針，可富集于活細胞脂滴微環境；溫和短時光照觸發探針產生活性中間體，介導脂滴鄰近區域蛋白質的快速標記。團隊還建立了富集純化與高分辨質譜鑒定方法，實現了脂滴互作蛋白組的高覆蓋精準解析，且該方法覆蓋多類脂代謝相關酶與調控因子，驗證了其用于脂滴互作網絡解析的可靠性。

團隊進一步聚焦“調控脂滴與亞細胞器互作聚集的分子機制是什么？”這一核心科學問題，利用LipoID比較蛋白組學技術，鑒定出“PLIN3—VDAC3—ATP—線粒體互作”這一關鍵調控軸。研究證實，抑制VDAC3會降低細胞ATP水平，增大脂滴—線粒體的空間距離，還會驅動脂滴—線粒體—微管空間耦聯的重構，并引發甘油三酯、膽固醇酯、游離脂肪酸等脂質代謝通路的系統性改變。

該研究為理解脂滴—亞細胞器聚集互作提供了組學分析工具，為深入探索代謝與神經退行性疾病中脂滴聚集體的生理病理角色奠定了基礎。

相關研究成果發表在《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology）上。研究工作得到國家自然科學基金會員會等的支持。

論文鏈接