脂肪合成新途徑被發現！

　　脂肪主要由甘油三酯（TAGs）構成，是生物儲存能量的關鍵物質，食物充足時生物體能夠將多余營養轉化為脂肪，儲存于脂滴中，以備食物稀缺時提供必要能量。哺乳動物中TAGs的合成是在二酰基甘油（DAG）酰基轉移酶（DGATs，位于內質網）的催化下，DAG與脂酰基輔酶A反應生成的，而DGAT 依賴性 TAGs 合成通常受到游離脂肪酸可用性的限制。TAGs合成異常會大大增加罹患代謝綜合征、肥胖和心血管疾病的風險。雖然人體內TAGs的合成主要通過 DGAT等酶類介導，但研究發現其他生物體如藻類、酵母菌等還存在額外的TAGs合成途徑。

　　近日，荷蘭癌癥研究所（The Netherlands Cancer Institute）Thijn R. Brummelkamp實驗室領銜在Nature雜志發表了題為 Identification of an alternative triglyceride biosynthesis pathway 的研究文章，作者在人類細胞內發現了一種由TMX1和DIESL介導的獨立于DGAT的TAGs合成途徑。DIESL是一種新的酰基轉移酶，可以將DAG催化為TAG，其活性受TMX1的抑制，當營養匱乏時，DIESL可以通過膜磷脂合成三酰甘油，維持線粒體功能。DIESL敲除小鼠體重較輕，生長緩慢，代謝發生異常。本研究揭示了人體內由TMX1-DIESL介導的一種新的獨立于DGAT的TAG合成途徑。

　　作者首先在近單倍體細胞系HAP1中敲除了DGAT1和DGAT2基因，隨后利用基因誘變（gene-trap mutagenesis）結合熒光激活細胞分選 (FACS) 和深度測序手段在DGATs雙敲除HAP1細胞中篩選不依賴于DGATs且與TAGs合成相關的基因。結果表明一種編碼定位于ER的跨膜氧化還原酶TMX1編碼基因的突變會導致脂滴積累，且該現象并不依賴于DGAT的催化和游離脂肪酸的存在，并在其他多種細胞中功能保守，表明TMX1是抑制脂滴形成的關鍵基因。

　　接下來作者探究了TMX1編碼基因突變導致TAGs上調的機制。通過插入誘變和修飾劑篩選，作者鑒定到TMX1突變時功能未知基因TMEM68是驅動脂滴積累的關鍵，該基因敲除會抑制TMX1突變導致的脂滴積累，作者將該基因命名為DIESL (即DGAT1/2-independent enzyme synthesizing storage lipids)。正常狀態下野生型細胞中驅動脂滴積累的關鍵因子是DGAT1，而在TMX1缺失（且不提供合成原料脂肪酸）細胞中驅動脂滴積累的關鍵在于DIESL，DIESL和兩種DGAT酶在不同的細胞環境中獨立促進TAGs的積累。DIESL具有脂酰轉移酶活性，能夠與TMX1一起駐留于內質網膜上形成復合體，并以酶促方式催化不依賴于DGATs的TAGs合成和積累。隨后利用脂質組學分析和多基因敲除的體外實驗等方法，作者發現DIESL能夠以磷脂為酰基供體，催化DAG酰基化而促進TAGs合成。不僅如此，將DIESL導入本身不編碼TAGs合成基因的大腸桿菌中也能誘導其TAGs的合成。

　　接下來作者繼續研究了DIESL合成TAGs的生理作用和重要性。首先，DIESL和TMX1均位于與線粒體接觸的內質網膜上（mitochondria-associated membrane of the ER），暗示了DIESL-TMX1可能參與了線粒體的脂質供給。其次，當細胞營養匱乏時DGATs介導的TAGs合成減少，此時DIESL合成的TAGs可以維持線粒體功能，并使細胞的能量代謝維持在合理水平。而在小鼠模型中，DIESL敲除小鼠的身高體重降低，生長速度變慢，其對小鼠斷奶期的正常發育至關重要。而TMX1通過調控DIESL的活性，針對線粒體的需求合理控制DIESL介導的TAGs合成，從而避免過度消耗內源性細胞膜磷脂來源的脂酰鏈。可見，DIESL是一種根據營養狀態波動而動態改變酶活性的酰基轉移酶，能夠在特定條件下合成TAGs支持細胞代謝，這是其影響能量穩態的關鍵機制。

　　人體內合成TAGs的兩種方式

　　綜上所述，本研究利用遺傳學篩選，發現了一個由TMX1和DIESL組成的復合體可以通過一種獨立于經典DGATs途徑的方式利用細胞膜磷脂來源的脂酰鏈合成TAGs。DIESL作為一種新鑒定到的酰基轉移酶，可以催化二酰甘油向甘油三酯的轉換，并在營養匱乏時通過膜磷脂合成TAGs，從而維持細胞能量穩態。DIESL異常會導致小鼠體重較輕，發育和代謝異常。本研究揭示了TMX1-DIESL途徑調控脂類合成與能量穩態的新機制，為代謝性疾病的治療開辟了新的思路。