腦內LTCCs在藥物成癮形成過程中的調控機制

　　藥物成癮伴隨中樞神經系統內鈣離子通道數目及開放狀態的適應性改變. 大量證據表明, L型電壓依賴性鈣通道(LTCCs)可通過調節神經遞質的釋放、神經興奮性、基因的轉錄及突觸可塑性等過程調控成癮行為. 最新的研究還表明, LTCCs的不同亞型Cav1.2和Cav1.3對藥物成癮的調控分別依賴于D1及D2受體, 且具有腦區及分子機制特異性. 并且, Cav1.3的?亞基能夠與內質網鈣通道蛋白(RyR2)的N末端氨基酸相互結合, 促進胞內鈣庫Ca2+的釋放. 此外, 骨架蛋白激酶A錨定蛋白79/150(AKAP79/150)可將LTCCs錨定在突觸膜上, 從而調控成癮藥物誘導的突觸可塑性改變. 來自中國科學院心理研究所等處的研究人員近期重點討論了LTCCs在藥物成癮中發揮的調控作用及其潛在的細胞及分子機制.

　　細胞內游離Ca2+濃度的改變是細胞生理功能的重要物質基礎, 如神經遞質的釋放、荷爾蒙的分泌, 也是多種胞內信號傳導以及基因表達過程的關鍵環節. 近年來, 除了N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl -D-aspartic acid receptor, NMDAR)這種配體門控的鈣離子通道, 電壓門控型鈣通道(voltage dependent calcium channels, VDCCs)與藥物成癮間的關系正受到日益廣泛的關注. 與NMDAR引起Ca2+內流的機制不同, VDCCs是通過細胞膜的去極化激活從而介導Ca2+的內流.

　　分子生物學研究已經發現10種不同的基因能夠編碼不同的α1亞基, 因此研究者根據α1亞基序列的相似性將VDCCs分為不同的家族——Cav1, Cav2以及Cav3. Cav1亞型相當于L型VDCCs(L-type voltage dependent calcium channels, LTCCs), Cav2構成R型、N型及P/Q型VDCCs, 而Cav3組成T型通道. 所有類型的VDCCs在中樞神經系統中均有表達, 但是他們在生理過程中的角色卻各不相同.

　　據報道, 在嗎啡慢性給藥過程中, 伴隨LTCCs通道數目和開放狀態的改變, 成癮相關腦區如海馬胞內Ca2+的濃度也相應改變, 且Cav1.3的?亞基能夠通過與內質網鈣通道蛋白(ryanodine receptor 2, RyR2)受體N末端連接促進胞內鈣庫進一步釋放Ca2+, 從而形成對成癮藥物的依賴和耐受. 近期研究還發現, 成癮藥物敏化行為中, Cav1.2和Cav1.3發揮的作用具有腦區及分子機制特異性, 例如, Cav1.3特異性調節可卡因和安非他明誘導行為敏化的獲得, 而Cav1.2選擇性參與敏化行為的表達； 伏隔核(nucleus accumbens, NAc)內Cav1.2的通道開放依賴于D1受體,開放后的鈣通道使Ca2+內流同時激活鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase, CaMK), 最終磷酸化GluA1的Ser831位點并誘導GluA1的插膜, 而背側紋狀體(dorsal striatum, DS)內Cav1.3通道的開放則依賴于D2受體.

　　另外,骨架蛋白激酶A錨定蛋白79/150(A-kinase anchor proteins, AKAP79/150)可將LTCCs錨定于突觸膜上, 這種LTCCs功能區域的改變直接影響了可卡因覓藥行為的重建. 此外, LTCCs依賴的突觸可塑性, 即神經元長時程增強(long-term potentiation, LTP)和長時程抑制(long-term depression, LTD)的誘導和維持也是成癮記憶形成和發展的必要條件之一.

　　這篇文章概述了LTCCs在藥物成癮形成和發展過程中的作用, 及其參與調控成癮記憶的內在分子基礎, 為進一步探索成癮記憶的神經生物學機制拓展視角