1月4日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心杜久林研究組在《細胞報告》（Cell Reports）上，在線發表了題為Piezo1-dependent regulation of pericyte proliferation by blood flow during brain vascular development的研究論文。該工作創建了在體標記大腦周細胞的斑馬魚模型，探究了胚胎早期大腦周細胞入腦的動態發育過程，發現了血流對周細胞入腦后的分裂具有促進作用，并闡明了這一過程依賴于血管內皮細胞表達的機械敏感性離子通道Piezo1及其下游的Notch信號。 ??
大腦運作依賴復雜而高效的血管網絡為其提供營養物質并帶走代謝廢物。為維持神經組織的穩態和正常神經活動，腦血管在發育過程中形成了血腦屏障，以嚴格控制血液與腦實質之間的物質交換。血腦屏障的異常與包括阿茲海默癥在內的多種腦疾病相關。周細胞作為毛細血管中貼附內皮細胞管腔外側的壁細胞，對維持血腦屏障的完整性起到關鍵作用。因此，解析大腦周細胞的發育過程對探索血腦屏障的形成和維持的機制至關重要。先前研究表明，血流作為血管重要的功能表現形式，參與調節大腦血管內皮細胞的發育。然而，血流是否影響大腦周細胞的發育尚不清楚。 ?????
該研究利用斑馬魚作為模式脊椎動物，運用CRISPR/Cas9基因敲入技術，構建了特異性標記周細胞的在體研究模型。研究通過在體長時程連續成像發現，大腦周細胞最早來源于腦周血管上的前體細胞，遷移入腦后在腦內進行分裂。這是腦內周細胞數目增長的主要方式。研究通過藥理學手段改變血流速度，發現血流上調大腦血管上周細胞的覆蓋密度。這種調節主要是通過促進大腦周細胞的分裂實現的。進一步，研究顯示，血管內皮細胞上表達的機械敏感性陽離子通道Piezo1感應血流變化，介導血流對周細胞分裂的調節。 ?????
血流的作用如何從血管內皮細胞傳遞到周細胞？研究發現Piezo1的激活顯著提高了內皮細胞中Notch信號的活性。特異性升高或抑制血管內皮細胞內在的Notch信號活性，導致大腦周細胞的分裂速率出現相應的上調或下調。在血管內皮細胞Notch信號被抑制的情況下增加血流速度和Piezo1活性，均無法引起大腦血管上周細胞密度發生明顯變化，表明血管內皮細胞內在的Notch信號作為Piezo1的下游介導了血流對大腦周細胞發育的調節。此外，通過特異性增強或抑制血管內皮細胞中Notch信號的向外傳遞，研究進一步提供了血管內皮細胞中Notch信號直接激活周細胞中的Notch信號進而促進周細胞分裂的證據。 ?????
該成果揭示了血流調控腦血管發育的新機制，為進一步探討大腦周細胞的發育提供了新視角。同時，對于正在努力尋找治療神經系統疾病方法的研究人員來說，這一發現或提供了新的治療策略。例如，通過上調血管內皮細胞中Piezo1活性或者Notch信號強度，有助于增加周細胞的增殖，從而改善腦血管功能，利于阿茲海默癥、血管性癡呆、腦卒中等疾病患者腦功能的恢復。 ?????
研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市自然科學基金、SA-SIBS優秀人才獎勵基金和中國科學院青年創新促進會的資助，并獲得腦智卓越中心光學平臺的技術支持。