脾臟嗜中性粒細胞調控乳腺癌進展新機制

中國科學院上海營養與健康研究所王瑩團隊與時玉舫團隊合作，在 Nature Metabolism 期刊發表了題為：Glycolytic neutrophils accrued in the spleen compromise anti-tumour T cell immunity in breast cancer 的研究論文。

該研究揭示了乳腺癌進展中脾臟嗜中性粒細胞競爭性消耗葡萄糖，借以PKM2影響STAT5磷酸化，從而抑制T細胞抗腫瘤免疫應答的新機制。

依靠正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）技術，研究團隊發現浸潤性乳腺癌患者和乳腺癌小鼠的脾臟葡萄糖代謝與腫瘤負荷之間存在顯著的正相關關系。利用乳腺癌小鼠模型，研究團隊發現嗜中性粒細胞的顯著聚集是引起脾臟代謝改變的主要細胞類群。更重要的是，通常只有淋巴細胞駐留的脾臟白髓，也出現了大量的嗜中性粒細胞浸潤，以及廣泛的嗜中性粒細胞與淋巴細胞相互作用。結合代謝組學、免疫學研究等手段，研究團隊發現白髓中的中性粒細胞通過與T細胞競爭葡萄糖，借以代謝途徑引起T細胞的無能狀態，限制其抗腫瘤能力。這一過程發生在T細胞到達腫瘤部位之前。脾臟嗜中性粒細胞對環境中葡萄糖的剝奪借以影響T細胞的丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2，PKM2），調控PKM2與STAT5的相互作用，顯著抑制STAT5信號通路，而該信號通路對于T細胞增殖和功能分子的表達至關重要。同時，在不激活能量感受器AMPK的情況下，抑制PKM2即可降低 STAT5 的磷酸化水平。

由此，研究團隊提出了嗜中性粒細胞以葡萄糖剝奪的方式，通過PKM2抑制STAT5信號通路從而干擾T細胞應答的分子機制。此外，利用核苷類似物的示蹤實驗，研究團隊證實脾臟嗜中性粒細胞的來源至少存在脾內造血和骨髓招募兩種途徑。其中，脾臟嗜中性粒細胞的駐留，受到腫瘤誘導趨化因子CCL9與嗜中性粒細胞表達的CCR1的調控。阻斷CCR1可以降低嗜中性粒細胞在脾臟的比例和數目，且抑制腫瘤的生長。作為CCL9的主要來源，脾臟間充質基質細胞在招募和促進脾內嗜中性粒細胞駐留中扮演重要角色。

乳腺癌病理進程中，脾臟嗜中性粒細胞的聚集通過剝奪葡萄糖，借以PKM2-STAT5通路削弱T細胞抗腫瘤免疫應答

該研究揭示了嗜中性粒細胞調控脾臟代謝微環境，抑制T細胞抗腫瘤免疫應答的新機制，為理解嗜中性粒細胞與T細胞的相互作用遠程調控乳腺癌發生與發展提供了嶄新視角。

中國科學院上海營養與健康研究所博士王瑜、博士研究生徐慕晗為該論文共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所王瑩研究員、時玉舫研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了上海全景云醫學影像診斷中心石華錚教授，以及復旦大學附屬婦產科醫院孫建教授的合作支持。該工作得到了科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金委的資助，以及中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術平臺和動物平臺的支持。