著名腫瘤學家Nature發文：癌癥“附帶性致死”不簡單

　　癌細胞通常會刪除抑制腫瘤形成的基因，這些缺失也會影響了其相鄰基因，這被稱為癌癥的“附帶性致死（collateral lethality）”（生物通譯），來自德州大學MD安德森癌癥中心的科學家發現這種癌癥事件將能為包括胰腺癌，胃癌和結腸癌在內的幾種癌癥帶來新的治療方法。

　　這一研究成果公布在1月18日的Nature雜志上，領導這一研究的是國際知名腫瘤學家Ronald A. DePinho，DePinho教授主要研究方向是癌癥藥物、人體衰老以及退化性疾病，是分子遺傳學和實驗鼠人體癌癥模型扥項目的領頭人，也是近年來備受關注的癌癥“登月計劃”的背后指揮者，這項“登月”計劃的目標是在未來10年“顯著增加病人的存活率”。這些癌癥包括急性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細胞白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、三陰性乳腺癌以及卵巢癌，不過目前美國新總統上臺，這一項目也許將會被擱淺。

　　2012年，Dana-farber 癌癥研究所的研究人員發現當腫瘤抑制基因丟失時，附近的幾種并不在癌癥形成中起作用的基因也同樣丟失，這也支持了20多年前提出的一個理論，即阻斷其中一些鄰近基因的剩余拷貝可能對癌細胞是致命的。這也就是說許多受到影響的基因由于“乘客”事件或由于它們接近頻繁缺失的腫瘤抑制基因而反復丟失。這一理論后來被命名為“附帶性致死”。

　　最新研究發現，在早期癌癥發展過程中，當名為SMAD4的常見抑癌因子缺失時，一種被稱為蘋果酸酶2（malic enzyme，ME2）的鄰近代謝酶基因也被剔除了，這表明蘋果酸酶抑制劑有可能可以作為一種新的治療方法。

　　“我們為了將治療策略擴展到與癌癥發展不直接相關的致癌靶標上，分析了胰腺癌中的附帶致死易感性，發現在某些患者群體中這種易感性可以進行藥物靶向，”文章作者之一，癌癥生物學家Prasenjit Dey博士后說，“幾個癌癥的基因組數據進一步表明這種治療策略可能用于治療許多癌癥患者，包括胃癌和結腸癌患者”。

　　當幾乎所有癌癥中都會出現的抑癌基因缺失發生時，附帶性致死就會出現，相應地，大量在腫瘤進展中沒有直接作用的基因也就由于靠近抑癌基因而被刪除。

　　胰腺癌中有三分之一會出現SMAD4缺失。這一研究小組發現當小鼠中SMAD4基因被刪除時，也會導致ME2水平降低，ME2基因的的另外一個姐妹基因：ME3出現遺傳缺失，就會引發一系列的事件，并最終調控稱為支鏈氨基酸（BCAA）的一個氨基酸基團，后者對于癌癥的成長能力至關重要。因此，如果可以開發出抑制ME3的治療方法，就可以防止ME2缺失相關的腫瘤生長。

　　“我們的這一研究提出了一種細胞致死的新機制：BCAAs通過調控ME3，成為胰腺癌的關鍵作用因子，”DePinho教授說，“我們認為高度特異性的ME3抑制劑可以為許多癌癥患者提供有效的治療，不過還需要更多的研究。”