著名致癌基因EGFR的作用機制

　　最近，美國加州大學圣迭戈分校超級計算機研究中心（SDSC）和Moores癌癥中心的研究人員，首次描述了一個著名的“抗性”基因（稱為表皮生長因子受體，EGFR）突變引起腫瘤發展的分子機制。

　　雖然我們知道這些突變已經很長一段時間了，但是“為什么它們會導致癌癥或使某些藥物無效？”，我們還沒有找到答案。

　　這項研究題為“Molecular Determinants of Drug-Specific Sensitivity for Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 and 20 Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer”，發表在美國權威腫瘤研究雜志《Oncotarget》，對肺癌中發現的EGFR突變進行計算機模擬，可以闡明其分子作用機制，從而優化患者的治療選擇。

　　根據這種蛋白的結構分析，科學家發現，EGFR基因的特定突變，可增加EGFR兩個二聚體亞基之間的靜電相互作用，使其穩定在一種“活躍”狀態，從而導致癌癥。這一發現表明，用普通的小分子抑制藥物治療EGFR相關肺癌，不會成功（攜帶這些突變的患者通常對這些藥物產生抗藥性），而干擾EGFR二聚化的抗體則是有效的。

　　本文第一作者Igor F. Tsigelny說：“突變是一個氨基酸替換為另一個，或一組相鄰的氨基酸替換為另一組不同的。這些蛋白對可能的突變有適應機制，在許多情況下，蛋白質能夠生存并完成它們的一些功能。同時，可能發生一些重要的變化。例如，蛋白質可能變得永久性有活性，這種活性會導致細胞的過度生長，最終導致癌癥。”

　　Tsigelny補充說：“不考慮基因特異性突變、而是針對特異性基因（如EGFR）內所有突變的臨床治療，是一種隨意的比賽，因為它們完全僅僅是根據其他患者以前對藥物治療有何反應的觀測數據。”

　　這項研究很重要，因為它解釋了為什么一些新的EGFR突變——是在用小分子EGFR抑制劑（如埃羅替尼）治療肺癌過程中獲得的，會導致耐藥性和患者死亡。

　　Tsigelny說：“身體不能識別有害的腫瘤，而是像對待需要保護的正常器官那樣對待它們。這會驅動突變的發發，從而導致耐藥性。”

　　現成的治療方法

　　此外，研究人員正在開發新的藥物來治療耐藥突變，但在本研究的特定突變不適合這些新的藥物治療。相反，研究表明，現有的一種藥物（一種抗體，可靶定EGFR）可以使用，從而表明有可能是一種現成的治療方法。

　　該模型預測與臨床結果是一致的。就像計算機結構建模預測的那樣，兩名具有特異耐藥性突變的患者，在接受包括EGFR抗體西妥昔單抗的治療方案后，病情有所緩解。一名病人在超過3.5年后仍然情況良好。

　　本文資深作者、Moores腫瘤中心個性化癌癥治療中心主任Razelle Kurzrock說：“這些研究是計算機建模能夠用來為患者選擇療法的一個概念驗證演示。還需要在較大的患者群體中進一步調查。”

　　兩Tsigelny與Kurzrock認為，這一發現是SDSC和Moores癌癥中心合作力的一個很好例子，這種模型需要在腫瘤和多個不同的癌癥相關基因中進行深入研究。