蛋白基因組學揭示肝癌發生發展機制和個性化診治新策略

　　慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是導致我國肝癌發生的最主要原因，約85%的肝癌患者攜帶HBV感染標志。肝癌的發生發展是一個非常復雜的生物學過程，受到機體的系統性調控，基因突變會對HBV相關肝癌的表型產生怎樣的影響，目前這方面的研究報道較少，亟待深入探究。同時，新藥研究需要進行“源頭創新”，對肝癌的精準分子分型及分型相關的潛在生物標志物和藥物靶標進行研究，將有助于肝癌的個性化藥物研發。10月3日，國際學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了中國科學院上海藥物研究所周虎課題組與復旦大學附屬中山醫院樊嘉課題組和中國科學院生物化學與細胞生物學研究所高大明課題組合作的最新成果“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”。該研究對159例感染HBV的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人的癌組織和配對癌旁肝組織樣本進行了蛋白基因組（proteogenomics）研究，通過檢測和整合分析基因突變、拷貝數變異、基因表達譜、蛋白質組及磷酸化蛋白質組等多維度數據，完整地揭示了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的發生和發展機制，為肝癌的精準分型與個體化治療、療效監測和預后判斷提供了新的思路和策略。

　　首先，該研究揭示了我國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。馬兜鈴酸被世界衛生組織列為1類致癌物，該研究發現35%的樣本中含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”，且突變“指紋”與腫瘤突變負荷增高、微環境免疫耐受顯著相關，提示了免疫治療對該類肝癌的潛在價值，說明了基于中國人肝癌數據開展臨床轉化研究的必要性。通過深入分析染色體拷貝數變異，揭示染色體4q和16q的缺失會通過反式效應（trans effect）影響細胞周期相關蛋白并促進肝癌的發生發展。

　　其次，根據蛋白質組數據可以將肝癌患者分為三個亞型，分別為代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型，這三個亞型與基因組穩定性、癌栓的有無、甲胎蛋白豐度及RB1和TSC2基因突變等特征顯著相關。更重要的是，三個亞型的臨床預后顯著不同，且其預后價值不依賴于臨床上常用的TNM分期，有望為肝癌的個性化精準治療和臨床預后判斷提供指導。

　　最后，該研究還系統地揭示了代謝異常在肝癌發生發展中的重要作用。作者發現，80.3%的肝臟特異性的蛋白質在腫瘤中表達下調，主要參與糖異生、解毒和尿素-氨代謝等肝臟特異性的代謝通路，而膽固醇代謝的關鍵酶和谷氨酰胺代謝相關蛋白在腫瘤中表達上調。這些數據揭示在感染HBV的HCC腫瘤中，肝臟特異性的功能發生代謝重編程。該研究還從多組學層次系統性闡釋了各種細胞代謝和信號通路在肝癌中的變化趨勢，其中糖酵解和脂肪酸代謝在癌中整體上調，膽汁酸代謝整體下調。作為肝癌最常見的突變基因之一，CTNNB1突變型和野生型肝癌之間的蛋白質和磷酸化差異主要聚集于代謝通路。分析發現果糖二磷酸醛縮酶A（ALDOA）的磷酸化與CTNNB1突變相關。機制研究表明，ALDOA磷酸化可以增強肝癌細胞的糖代謝，進而促進肝癌的生長成瘤，且ALDOA的活性對于CTNNB1突變的肝癌細胞的增殖非常重要。因此，靶向調控代謝通路在肝癌防治中或將發揮重要的作用。

　　該研究是國際首次按照最高標準對乙肝相關肝癌的大隊列臨床樣本進行的全景式多層次分析，不僅有新的有生物學意義的發現，而且產生的高質量大數據將為廣大肝癌基礎與臨床研究者提供支持，從而有力推動肝癌研究領域的發展。這也是繼年初中科院院士賀福初、研究員錢小紅和中科院院士樊嘉團隊在Nature發表蛋白組學方法發現早期肝癌新藥物靶點的研究之后，我國科學家運用系統生物學方法在肝癌研究領域的最新力作。

　　樊嘉、周虎和高大明為論文共同通訊作者，中山醫院教授高強、上海藥物所博士朱洪文、中山醫院博士董良慶、至本醫學博士施巍煒及生化與細胞所博士研究生陳然為論文共同第一作者。此外，該研究得到CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）主任Henry Rodriguez、美國貝勒醫學院教授章冰、華盛頓大學基因研究所教授Li Ding、美國西奈山伊坎醫學院教授Pei Wang、耶魯大學醫學院助理教授劉延盛的大力支持。該研究依托于上海藥物所公共技術服務中心的重大科研產出，得到中科院先導專項、科技部重點研發計劃和中科院受體結構與功能重點實驗室等的資助。