蛋白質組學之窗：英國生物庫項目將改寫疾病認知

導讀：一項有史以來規模最大的開放獲取蛋白質組學數據集為未來發現新型藥物靶點和生物標志物奠定了基礎。

來自英國生物庫制藥蛋白質組學項目的科學家們在本月發表于《自然》雜志的兩項重要研究中揭示了遺傳學、蛋白質表達和人類疾病之間的新聯系。該研究分析了來自超過54,000名英國生物庫參與者的蛋白質組數據，展示了規模化蛋白質組學研究如何推動我們對疾病生物學的理解，并為各種健康狀況的新藥物靶點和生物標志物的發現提供了見解。該項目生成的數據將在未來幾周內向更廣泛的科學界開放。

蛋白質組學填補了人類基因組與疾病之間的差距

幾乎所有人類疾病在一定程度上都受到基因變異的影響，但基因變異與疾病之間的聯系通常難以捉摸。雖然基因組關聯研究（GWAS）成功識別了與各種疾病相關的許多基因組變異，但它們通常識別不出明確的基因介導其影響的變異。蛋白質組學研究提供了一層補充信息，反映了基因變異的功能后果，有助于彌合這一差距。

蛋白質在生物過程中發揮著關鍵作用，它們的表達水平可以提供當前健康或疾病狀態的獨特快照。因此，通過識別與循環蛋白水平相關的基因變異（稱為蛋白質定量性狀位點，pQTL映射），科學家可以推斷與疾病指示性的基因變異和蛋白質之間的關系。以這種方式整合基因組學和蛋白質組學可以提供對潛在疾病機制更全面的理解，進而指導精準醫學和靶向治療的開發。

約翰遜和約翰遜數據科學與數字健康部門的負責人、英國生物庫制藥蛋白質組學項目負責人Chris Whelan博士表示：“科學界已經在基因組學方面進行了大量投資，以推動精準醫學的發展。然而，要在正確的時間為正確的患者找到合適的藥物，我們必須超越僅僅基因組學。”

英國生物庫制藥蛋白質組學項目的初步發現

為了解決這個問題，英國生物庫制藥蛋白質組學項目（UKB-PPP）成立于2020年，由13家領先的制藥公司聯合組成，旨在對英國生物庫的血漿樣本進行蛋白質組特征化，借助其豐富的基因和健康數據集。利用Olink?近距離擴展法（PEA）技術，尤其是Olink? Explore 3072平臺，對來自超過54,000名英國生物庫參與者的血漿樣本中近3,000種蛋白質的豐度進行了測量。

Sun等人的主要文章提供了該項目獲得的數據的首個詳細摘要，附帶有下游基于GWAS的蛋白質組學分析和pQTL映射。作者發現了與血液中蛋白質表達水平相關的超過14,000個遺傳關聯，其中81%以前是未知的。

UKB-PPP聯盟選擇了Olink的PEA?技術作為其首選的蛋白質組學平臺，并采用Olink? Explore 3072測量了近3,000種蛋白質。 Sun等人在文章中表示：“該研究構建了血漿蛋白質組的更新遺傳圖譜，揭示了流行病的新生物學見解，并向科學界提供了一個開放獲取、規模化的蛋白質組學資源。”

此外，該研究展示了這些數據在藥物靶點發現中的實用性。特別是，作者提供了關于血型和FUT2分泌物狀態對胃腸道（GI）蛋白質表達的相互作用的證據，這可能是某些GI疾病易感性的基礎。此外，通過分析與COVID-19易感位點，該研究試圖澄清與該疾病相關的共享和獨特的蛋白質通路。

Whelan博士補充道：“這一數據集將幫助描繪人類基因組和血液循環中的蛋白質如何影響人類健康和疾病的更為細致和詳細的圖景，從而使生物醫學研究人員能夠識別新的生物學關聯，找到新的藥物靶點，并構建基于血液的診斷工具。”

罕見蛋白編碼變異的影響

由AstraZeneca的貢獻者主導的Nature同期發表的Dhindsa等人的論文利用UKB-PPP生成的數據，研究了罕見蛋白編碼變異與蛋白質表達的遺傳關聯。

與常見基因變異相比，罕見變異提供了更直接可解釋的關于基因、蛋白質及其在疾病中作用關系的見解。然而，在此研究之前，對罕見蛋白編碼變異對血漿蛋白的影響的嘗試只進行了小規模的研究。通過使用EXWAS方法分析超過50,000個人的人類基因組，該研究揭示了超過4,400個顯著的pQTL，其中四分之三以上在Sun等人描述的GWAS分析中未被檢測到。

罕見變異分析的效用由于在HSD17B13基因中的罕見變異與六種蛋白的關聯而得到證明，該基因已知可保護免受慢性肝病的影響。

Dhindsa等人在文章中表示：“除了生物標志物的發現外，這個pQTL圖譜還可能促進藥物開發的其他組成部分，包括識別新的基因靶點、安全性評估和藥物再定位機會。為了使這些數據廣泛可用，我們在我們的PheWAS瀏覽器中提供了pQTL摘要統計數據。”

通過該瀏覽器，研究人員可以按基因、變異或表型搜索，以發現與基因錨定的疾病-蛋白質關聯，獲得對常見疾病生物學的新見解和更深入的理解。

未來幾周，全球科學家還將能夠通過英國生物庫訪問UKB-PPP生成的蛋白質組數據。“所有這些數據將很快提供給全球范圍內的真實研究人員，與英國生物庫為其50萬名志愿者持有的現有基因組、生活方式和健康數據一并提供，”英國生物庫首席科學家Naomi Allen教授表示。“我對研究人員能夠使用這些數據來發現可能改變我們對疾病發展方式的認識，并找到潛在新的治療途徑感到興奮。”