衰老過程全身同步，男女有別

　　近日，美國洛克菲勒大學的研究人員在《科學》發表論文，構建了迄今最詳盡的圖譜，展示了衰老如何影響21種哺乳動物組織中的數千種細胞亞型。他們通過分析不同年齡段小鼠的近700萬個單細胞，確定了隨時間推移最易受損的細胞，以及促使其衰老的因素。他們發現，許多與年齡相關的轉變在多個器官中同步發生。此外，這些變化中的近一半在男性和女性間存在差異。

　　患癌癥、心臟病和癡呆癥等疾病的風險會隨著年齡的增長增加。多年來，研究人員在分別應對這些疾病。如今，許多科學家選擇退一步，思考一個可能——與其逐一治療疾病，直接減緩衰老過程是否能同時降低患多種疾病的風險？

　　要回答這個問題，首先需要了解是什么引發了隨年齡增長而出現的生物變化。洛克菲勒大學的研究人員首次全面揭示了這一過程。

　　“我們的目標不僅是了解衰老過程中發生了哪些變化，還要弄清其原因。”洛克菲勒大學單細胞基因組學與種群動力學實驗室負責人曹俊越說，“通過繪制細胞和分子層面的變化圖譜，我們能夠確定衰老的驅動因素。這為研發針對衰老過程的干預措施打開了大門。”

　　為了繪制最詳盡的衰老圖譜，研究團隊改進了單細胞ATAC-seq技術，一名研究生就能完成原本需要幾十個實驗室合作完成的圖譜繪制工作。這種測序技術可揭示單個細胞基因組中哪些區域可被訪問且處于活躍狀態，這是細胞狀態和功能的關鍵指標。

　　研究人員利用上述技術，對32只小鼠21個器官中提取的數百萬個單細胞進行分析。這些小鼠處于3個年齡段：1個月（年輕成年小鼠）、5個月（中年小鼠）、21個月（老年小鼠）。研究人員識別出了超過1800種不同的細胞亞型，其中包括許多此前未被完整描述過的罕見類型。隨后，研究團隊追蹤了各年齡階段小鼠不同類型細胞的數量變化情況。

　　數十年來，科學家們一直認為衰老主要改變的是細胞功能，而非細胞數量。而研究團隊的分析結果對這一觀點提出了挑戰。他們發現，約1/4的細胞類型在數量上隨時間推移發生了顯著變化，比如某些肌肉細胞和腎細胞的數量大幅減少，而免疫細胞數量則大幅增加。

　　“這個系統比我們想象的要活躍得多。而且其中一些變化開始得相當早。小鼠5個月大時，一些細胞群已經開始減少。這表明，衰老不是生命晚期才發生，它隨著發育過程持續進行。”曹俊越說。

　　令人驚訝的是，這些變化在不同器官的細胞中具有同步性，相似的細胞狀態在不同器官中幾乎同時出現和消失。這種模式表明，血液中循環中的共同信號可能有助協調全身的衰老過程。

　　此外，該研究還發現上述情況在男性和女性間存在顯著差異，大約40%與衰老相關的改變因性別而異。例如，女性衰老過程中，表現出更廣泛的免疫激活情況。“這或許可以解釋為何女性自身免疫性疾病的患病率更高。”曹俊越推測說。

　　除了統計細胞群數量變化情況，研究人員還考察了這些細胞內DNA可及區域隨時間推移的變化情況。在分析的130萬個基因組區域中，約有30萬個顯示出與衰老相關的顯著改變。其中約1000個變化出現在許多不同的細胞類型中，進一步證實了存在一個共同的生物程序驅動全身的衰老過程。這些共享區域不少都與免疫功能、炎癥或干細胞維護有關。

　　“這挑戰了衰老只是隨機基因組衰退的觀點。”曹俊越說，“我們看到了一些特別脆弱的特定調控熱點區域，而這些正是我們了解衰老過程驅動因素時必須研究的區域。”

　　當研究團隊將他們的發現與早期研究進行比較后，發現免疫信號分子——細胞因子能夠引發許多在衰老過程中觀察到的細胞變化。曹俊越認為，旨在調控細胞因子的藥物有可能減緩多個器官協同的衰老過程。

　　曹俊越指出，團隊已經確定了易受損的細胞類型和熱點分子。接下來需要解決的問題是，能否開發出針對這些特定衰老過程的干預措施。

　　相關論文信息：https://doi.org/ 10.1126/science.adw6273