計算生物學所與營養所合作在營養與衰老研究中取得新進展

　　“人如其食”——飲食決定壽命。中科院上海生命科學研究院計算生物學所韓敬東研究組和營養所劉勇研究組組成的合作團隊，通過系統研究節食和運動干預對小鼠壽命的影響，發現了若干參與衰老調控的基因表達程序和信號通路，為深入了解營養代謝與延年益壽之間的機制關系和生物學基礎提供了新的啟示。4月16日，國際著名學術期刊PNAS 以長篇論文形式在線發表了這項研究成果。

　　在多種生命體中，對衰老相關基因表達譜的大量研究已發現了許多隨年齡而發生表達變化的基因。然而在總體上而言，這些基因大多都是作為衰老的標識基因而并非衰老的調控基因。在有效影響個體壽命和衰老的不同干預手段中，熱量限制是研究最多的一種，在多數生物體中均能減緩衰老、延長壽命；而運動也能緩解許多由衰老引起的機體功能下降。另一方面，營養過剩導致的肥胖會誘發許多衰老相關的代謝性疾病，如糖尿病、心腦血管疾病甚至某些腫瘤；但在肥胖發生的情形下，我們對于飲食限制或運動在減緩衰老、促進健康長壽方面所發揮的效力及其生理學機制，迄今依然是所知無幾。

　　為了深入探索營養狀況及節食和運動干預在調控衰老過程中的生物學原理，合作團隊在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中進行了長達四年的干預研究，全面分析了六種進食限制或運動干預組的機體代謝和壽命表型。研究結果表明，與低脂飲食對照組相比，長期攝入高脂食物不僅誘發明顯的肥胖和代謝綜合癥，還會顯著加快小鼠的衰老程度，大大縮短動物的壽命；而采取70％進食限制的節食干預比自愿跑輪的運動干預能夠更有效地緩解營養過剩引發的胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂及脂肪肝的發生發展，同時顯著遏制由肥胖導致的壽命縮短。此外，節食和運動均能有效地預防高脂飲食誘發的肝臟纖維化，而且明顯地改善肝臟的生理功能。

　　合作團隊進一步運用生物信息學手段，在干預60余周后的中年小鼠中開展了肝臟基因轉錄組學的系統分析。結果顯示，不同干預組小鼠的肝臟基因表達譜變化與其壽命呈現很強的正/負相關性。合作團隊進而通過整合肝臟基因表達譜與壽命長度的信息，以此挖掘與壽命及衰老相關的調控基因和信號通路。這一系統生物學的分析方法揭示了眾多前所未知的衰老調控基因和信號通路，其中包括過氧化物酶體的生物合成通路。隨后，利用果蠅和線蟲兩種模式動物進行的驗證實驗顯示，下調過氧化物酶體生物合成途徑的關鍵基因表達水平，能夠降低果蠅和線蟲體內的過氧化物水平并導致壽命的延長，表明過氧化物酶體的生物合成通路參與了衰老的負調控過程。

　　這種系統分析不同干預條件下協同變化的基因表達水平與壽命相關性的新方法，使得尋找直接參與壽命調控的相關分子信號通路成為可能，并成功預測出過氧化物酶體的生物合成通路參與衰老的調控過程，為闡明飲食、疾病和衰老間的緊密聯系及其生物學基礎開拓了新的視野。

　　此項合作研究得到科技部、國家自然科學基金委、中國科學院等的資助。