諾獎風向標：“無創產檢之父”盧煜明獲2022年“拉斯克獎”

　　拉斯克醫學獎是被譽為“諾獎風向標”的科學大獎，主要包括基礎醫學研究獎、臨床醫學研究獎以及公共服務獎。2011年的臨床醫學研究獎授予了中國科學家屠呦呦（2015年10月獲得諾貝爾生理學或醫學獎），因其關于瘧疾治療的藥物青蒿素挽救數百萬的生命而成為中國首位獲得該獎項的大陸科學家。

　　2022年度拉斯克臨床醫學獎

　　今年的拉斯科醫學獎的臨床醫學研究獎項，授予了香港中文大學教授盧煜明（Yuk Ming Dennis Lo，1963年10月12日出生于香港），表彰其在母親血液中發現胎兒DNA從而實現唐氏綜合征的無創產前檢測。

　　二十一號染色體數量異常是唐氏綜合征的病因，也是世界上最常見的染色體疾病之一。在美國的，每年每700個嬰兒中就有一個在出生時是唐氏綜合征患者。隨著母親年齡的增長，患唐氏綜合征的風險逐漸增加，從25歲的千分之一到36歲的三百五十分之一，再到40歲的八十五分之一。在2011年前，唐氏綜合征是通過羊膜穿刺術以及絨毛膜絨毛活檢進行確診的，但是這兩種方法會有0.5-1%的概率對胎兒有損害。1997年，盧煜明發現孕婦血漿中能夠檢測到胎兒DNA。這一項突破為唐氏綜合征以及其他染色體疾病的產前診斷開辟了新途徑（Lancet，1997）【1】。

　　盧煜明（Yuk Ming Dennis Lo）圖片引自：https://www.asiaresearchnews.com/

　　2007年，盧煜明以及研究組發表了一種基于數字PCR分子計數方法的唐氏綜合征檢測方法，該方法非常敏感。2008年，發現最有效和準確的診斷方法可以通過對母親血液的大規模平行基因組DNA測序實現，該測序可用于量化和計數二十一號染色體序列的數量。與此同時，美國斯坦福大學的Stephen Quake研究組也獨立發表了類似的研究結果。利用該計數方法，盧煜明研究組對這種方法進行了第一次大規模的臨床驗證，并在2011年實現了唐氏綜合癥產前檢測的商業化。自2011年前推出無創產前唐氏綜合癥檢測以來，已有60多個國家采用該檢測方法，每年進行的檢測超過1000萬次。除了產前診斷，盧煜明研究組的發現還開啟了廣泛應用的大門，比如使用游離的DNA進行早期癌癥篩查以及在治療中和治療后跟蹤癌癥的過程。從最初1997年在母體血漿中發現胎兒DNA到臨床應用的2011年，盧煜明以及許多科學家的貢獻，讓無創產前唐氏綜合征檢測最終得到了實現。

　　盧煜明教授1963年出生于香港，祖籍潮州，中學畢業于圣約瑟書院，1986年在劍橋大學完成臨床前醫學培訓（preclinical medical training），并獲得學士學位（BA degree），然后到牛津大學進行臨床訓練，1989年獲得醫學學士/外科學學士（Bachelor of Medicine, Bachelor of Surgery），后分別于1994年及2001年于牛津大學取得博士學位（PhD）及醫學博士學位（MD）。盧煜明1997年初加入香港中文大學，現任香港中文大學醫學院副院長、化學病理學系系主任、李嘉誠健康科學研究所所長，香港中文大學化學病理學講座教授、李嘉誠醫學講座教授。

　　盧煜明1997年8月16作為第一作者和通訊作者在Lancet發表論文Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum，在孕婦血漿中檢測到胎兒DNA【1】；據盧煜明在接受媒體采訪時談到上述工作的靈感來源時曾提到“我記得在我回去之前三個月，在1996年的9月的時候，在一個雜志叫《自然醫學》有兩篇文章【2,3】說，在癌癥病人的血漿和血清那邊有癌細胞的DNA。我就在想了，這個胎兒其實同癌細胞也有一點相似的地方，因為大家都有一個“切入性”。還有我想，我做了醫生那么多年，我還沒見過一個癌癥有胎兒那么大，因為胎兒出生的時候，可能很大，沒見過癌癥有那么大。因此我就在想，如果一個很小的腫瘤可以釋放DNA，我們看得見。那么，這個大的胎兒釋放的DNA應該更能看見了”。

　　盧煜明教授在2007-2008年間的幾篇重要工作（PNAS，Nat Med）證明了無創產前檢查技術可以準確地篩查唐氏綜合癥【4,5,6】，2010年在Science Translational Medicine雜志發表文章，首次利用非侵入的檢測技術通過母親的血液樣本獲得胎兒的全基因組圖譜【7】，此后相關技術不斷地推向臨床，廣泛應用于全球的無創產前診斷。

　　盧煜明教授于2011年當選為英國皇家學會院士；2013年當選為美國國家科學院外籍院士和發展中國家科學院院士；2015年當選為香港科學院創院院士；2016年9月獲得首屆未來科學大獎生命科學獎 ，同月獲得湯森路透引文桂冠獎（化學）（BioArt報道：最新“引文桂冠獎”名單，預測2016諾獎？）；2017年12月獲得藥明康德生命化學研究獎杰出成就獎 ；2019年9月獲得復旦-中植科學獎；2020年9月獲得科學突破獎–生命科學獎（BioArt報道：2021年科學突破獎公布，中國香港科學家盧煜明等人獲獎）；2021年8月獲得英國皇家學會“皇家獎章”；2022年9月獲得拉斯克醫學獎。盧煜明教授還曾連續五年獲Nature Biotechnology雜志評選的“全球20位頂尖轉化研究科學家”。

　　參考文獻

　　1、Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, Wainscoat JS (1997). Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 350:485-487.

　　2、Qi Chen, X., Stroun, M., Magnenat, J. L., Nicod, L. P., Kurt, A. M., Lyautey, J., ... & Anker, P. (1996). Microsatellite alterations in plasma DNA of small cell lung cancer patients. Nature Medicine, 2(9), 1033-1035.

　　3、Nawroz, H., Koch, W., Anker, P., Stroun, M., & Sidransky, D. (1996). Microsatellite alterations in serum DNA of head and neck cancer patients. Nature Medicine, 2(9), 1035-1037.

　　4、Lo, Y. M., Tsui, N. B., Chiu, R. W., Lau, T. K., Leung, T. N., Heung, M., ... & Ding, C. (2007). Plasma placental RNA allelic ratio permits noninvasive prenatal chromosomal aneuploidy detection. Nature Medicine, 13(2), 218-223.

　　5、Lo, Y. D., Lun, F. M., Chan, K. A., Tsui, N. B., Chong, K. C., Lau, T. K., ... & Chiu, R. W. (2007). Digital PCR for the molecular detection of fetal chromosomal aneuploidy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(32), 13116-13121.

　　6、Chiu, R. W., Chan, K. A., Gao, Y., Lau, V. Y., Zheng, W., Leung, T. Y., ... & Lo, Y. D. (2008). Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(51), 20458-20463.

　　7、Lo, Y. D., Chan, K. A., Sun, H., Chen, E. Z., Jiang, P., Lun, F. M., ... & Chiu, R. W. (2010). Maternal plasma DNA sequencing reveals the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus. Science Translational Medicine, 2(61), 61ra91-61ra91.

　　部分內容引自：

　　https://en.wikipedia.org/wiki/Dennis_Lo；

　　https://baike.baidu.com/item/%E5%8D%A2%E7%85%9C%E6%98%8E/5598356?fr=kg_general

　　2022年度拉斯克基礎醫學獎

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　　而2022年拉斯克基礎研究獎則授予了三位科學家，他們分別是美國麻省理工學院的Richard O. Hynes、Burnham Prebys Medical Discovery Institute的Erkki Ruoslahti以及波士頓兒童醫學院/哈佛大學醫學院的Timothy A. Springer。他們三位獲獎的原因是在生理以及病理方面發現了細胞基質以及細胞粘附的關鍵介質整合素（Integrins）。

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　　這是一個遲來的認可

　　（張永輝教授，清華大學藥學院）

　　整合素（integrin）的研究最早可以追溯到上個世紀70年代初，而3位拉斯克基礎醫學研究獎的獲獎者Richard O. Hynes、Erkki Ruoslahti 及Timothy Springer是無可爭議的整合素發現者。整合素這個名字十分形象，因為這個家族蛋白的主要作用是介導細胞與胞外基質的黏附，使細胞得以附著，從而“整合”成一個整體。而在這個“整合”的過程中，integrin發揮的作用不僅僅是搭建“物理”架構，更重要的是作為“信息”紐帶，將細胞外基質環境與細胞內信號傳導緊密鏈接。整合素是一類跨膜蛋白，含一個α亞基和一個β亞基，兩者通過非共價鍵形成異源二聚體，目前已發現有18個α亞基和8個β亞基共同組成24個整合素蛋白。這些蛋白廣泛地分布在人體細胞表面，負責細胞之間的附著和信號傳遞，并與細胞的生長、分化和遷移緊密相關。整合素極大改變了人們對細胞之間相互作用的認知，是過去40年生物學領域的最重要發現之一。

　　時至今日，人們已了解到整合素涉及到多種疾病，如血小板紊亂、動脈粥樣硬化、癌癥、骨質疏松癥、纖維化、腎性糖尿病性神經病變、黃斑變性等各種疾病。更需要指出的是，先后有6種注射型整合素藥物被批準用于治療包括多發性硬化癥、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、牛皮癬、急性冠狀動脈綜合征和經皮冠狀動脈介入期間的并發癥在內的多種疾病。這些都凸顯了3位獲獎者研究的重要性。

　　在這3位獲獎者中，我與Timothy Springer有合作研究。他是一個特立獨行的人，74歲還騎著自行車上下班，對蠢人不多費半句口舌。他曾編寫劇本，委托舞團創作舞蹈演繹他的整合素研究。他癡迷于中國的供石，船運了整7個集裝箱到美國點綴庭院。他還是生物科技的產業化推手，他對新技術的直覺以及對資本的熟捻催生了Moderna公司，并成為其最早的投資人。Springer教授一生都在不遺余力地推動整合素藥物的開發，并在抗體藥物領域取得巨大成功，但在更便利的口服藥物開發上遇到了非常大的挑戰。我們與他的團隊從2014年開始合作探索靶向整合素的小分子的設計原則——在此期間他的Morphic公司成立并上市，口服的靶向α4β7整合素的小分子藥物已經在美國進入了臨床II期，用于治療炎性腸病。

　　整合素是自然界中為數不多的、能采取獨特的“由內到外”信號傳導模式的蛋白家族。科學家中也不乏一些特立獨行的人，他們遵循內心行事，不介意常人的眼光，用堅持與忍耐最終將真相呈現于世人。整合素的發現和持續研究已經并將繼續為人類社會健康改善帶來裨益，獲得拉斯克獎，三位教授實至名歸！正如Springer 教授與我們合作的Cell文章（Cell | 靶向整合素的口服藥物開發策略）開篇所引用達芬奇的名言所述，“伴隨著時間和水，一切都會改變”（In time and with water, everything changes—Leonardo da Vince）。這句話是對3位學者多年研究最終獲得拉斯克基礎醫學研究獎的最好詮釋。

　　整合素研究仍然是當今生物醫學科學中相當活躍的領域之一。自1987年以來，已有超過8萬篇與整合素相關的文章發表出來。三位拉斯克獎獲得者Hynes、Ruoslahti和Springer不僅在45年前開啟了整個整合素領域，如今也仍然是整合素領域的積極貢獻者。

　　BioArt關于整合素相關的報道：

　　1. Cell | 整合素調控腫瘤負荷的機制

　　2. 孫昊博士等發現整合素調控調節性T細胞的新機制

　　3. Cell | 靶向整合素的口服藥物開發策略

　　2022年拉斯克公共服務獎

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　　2022年拉斯克公共服務獎授予美國約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)教授Lauren Gardner，原因是她開發了一個免費開放的網站，使國際社會能夠利用可靠、獨立的數據近實時地跟蹤新冠疫情。