調控神經退行性疾病中核突觸蛋白病理傳播致病性新機理被發現

　　中國科學院上海有機化學研究所與中國科學技術大學的研究人員合作，揭示了α?突觸核蛋白病理傳播過程中的新關鍵因素——“柔性衣殼”。這一成果為探討帕金森病、路易體癡呆等神經退行性疾病的傳播機制提供了新視角。

　　研究以α?突觸核蛋白預制纖維為病理種子，通過體外反復擴增方式模擬病理蛋白在大腦內的傳播過程。實驗發現，原始種子經過連續擴增后，其神經傳遞活性呈逐漸下降趨勢。進一步，分析顯示，α?突觸核蛋白纖維存在兩種多態性即Mini?P型和Mini?S型。兩者的纖維核心結構基本相似，但包裹纖維核心的“柔性衣殼”存在差異。Mini?P型纖維的柔性衣殼較為緊湊，部分屏蔽了負電荷；Mini?S型則呈現出相對松散的狀態。

　　研究利用冷凍電鏡、固體核磁共振和氫/氘交換質譜等技術，解析了這兩種纖維在柔性區的差異。結果表明，緊湊的Mini?P型纖維由于屏蔽了部分負電荷，可以更有效地與神經元表面的受體——硫酸乙酰肝素蛋白聚糖結合，從而更易被神經元攝取。同時，這種結構使Mini?P型對蛋白酶的降解具有更高的抵抗力，延長了細胞內的半衰期。相反地，Mini?S型纖維在體外能夠更快地募集單體形成纖維，但其較松散的柔性衣殼導致神經元致病活性較低。

　　研究從傳統關注的纖維核心轉向纖維外部柔性區域，揭示了“柔性衣殼”在病理蛋白傳播中的作用。研究通過構建模型發現，α?突觸核蛋白在體內的傳播過程可能正是由于這一柔性區域結構的微妙調控所致。為驗證這一觀點，研究利用能夠區分Mini?P型和Mini?S型纖維的構象特異性抗體，并在來自路易體病、帕金森病和伴癡呆患者的腦組織中檢測到類似的病理模式，證明這一機制在人體內同樣適用。

　　上述研究為揭示α?突觸核蛋白病理傳播的分子機制提供了新線索，并為神經退行性疾病的精準治療帶來了新希望。

　　研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院相關項目等的支持。

調控神經退行性疾病中核突觸蛋白病理傳播致病性新機理被發現