賀林：基因測序發展需要更多頂層設計

　　創新啟示錄：基因測序產業應用前景廣泛

　　《中國出生缺陷防治報告（2012）》指出，我國出生缺陷發生率為5.6%，每年新增出生缺陷患兒89.6萬，其中結構畸形25萬，防治形勢嚴峻。這些實際僅是來自剛出生時的統計數據，如果把后發的也進行統計，出生缺陷人數要遠遠高于此數。

　　“冰島的人口不過30萬人，如果將中國具有出生缺陷的人數相比較的話，就相當于我國每年產生三個冰島人口的‘殘疾’人，這不是一個小數目。如何更早地發現這些遺傳基因缺陷，就要依靠基因檢測技術的發展和臨床應用”，賀林教授告訴記者。

　　2003年，人類基因組計劃完成真正改變了人類，顛覆了世界，帶給人們的是一個勢不可擋的新興的巨型產業。花費30億美元，耗時13年所完成的人類基因組計劃，如今已經獲得了廣泛的應用。據不完全統計，到目前為止已為人類產生7000億美元的回報，這一勢頭仍在擴大。賀林教授認為，我國在這一領域離世界的領跑線并不遠，甚至齊平或超出。7月初，華大基因“千萬家庭遠離遺傳出生缺陷”計劃中開展的一些罕見病檢查，以及目前6種單基因疾病（地中海貧血、先天性耳聾、楓糖尿病、腎上腺皮質增生、魚鱗病、假肥大性肌營養不良DMD）的無創產前基因檢測在國內都具有一定的市場應用前景。賀林教授本人的團隊正在與合伙人計劃開展一項全球最大的單基因病致病基因的檢測診斷項目，而這一技術的核心正是基因測序。

　　“一項新的技術發展到產業應用階段需要具有前瞻性的戰略規劃，如果真是由于一個不夠成熟政策使我國痛失市場發展良機，豈不成了歷史的罪人！”賀林教授說，“叫停令”的解凍雖然來得有些突然，但對于產業發展的確是個“福音”。

　　推廣測序技術需要戰略高度

　　基因檢測技術有廣泛的市場前景，在應用中監管政策的制定是不可或缺的市場保障，但是，該如何使政策的制定更具有可持續性？有業內人士普遍認為，針對基因測序診斷產品（包括基因測序儀及相關診斷試劑和軟件），國內目前仍按照《醫療器械監督管理條例》及相關產品注冊的規定申請產品注冊。這或許是一個最為簡單和機械的管理辦法，注重形式不重內容的管理辦法，沒有考慮到基因組醫學和基因測序發展的特征和現狀。

　　賀林教授提出，從美國的經驗看，除了FDA認證之外，更側重一項臨床實驗室改進修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA），目前有近25萬個CLIA實驗室由另外一個政府機構CMS(The Centers for Medicare & Medicaid Services)管理。其中，FDA管公司生產出來的產品，而CMS則管實驗室服務。只要對應實驗室的人員執照齊全，通過了政府認證的嚴格質量管理，就可以對外提供自己驗證過的收費臨床服務。猶如政府管理餐廳衛生，碗、筷干凈度消毒狀況，桌子清潔，廚房沒有老鼠等；但不管做出來的菜味道，更不管菜品是否賣得出去。這樣做的好處就是：在巨大的醫療需求和日新月異的新技術面前，所有的CLIA可以跟據市場需求，快速開發出各種新的診斷應用。“政府不必對應接不暇的每個新應用做出回應，而病人可以根據自己的需要，即時得到新的診斷服務”，賀林教授認為這樣的操作將有利于技術與市場的最佳結合。

　　基因測序在內的基因檢測結果解讀需要專業人士在計算機的幫助下完成。然而，所需的遺傳咨詢門診在我國僅局限在婦產科輔助生殖等部門，在其他的科室中，遺傳咨詢還很少見。這是目前最值得憂慮的。未來的醫生應該具有一定的遺傳和基因檢測的知識，遺傳咨詢師的培訓和教育是國家要關注的重要環節，對于基因測序市場的發展具有戰略意義。

　　“遺傳咨詢師也不只是臨床醫生的ZL，應該向社會推廣，讓他們能夠為社會化的基因檢測進行正確的解讀，”賀林教授說，“與此相配合，我國急需要建立‘臨床遺傳學’學科。”

　　除了用于出生缺陷的防治以外，基因測序對于腫瘤治療的指導用藥也有著非常重要的意義。賀林教授提到，以Life Technologies公司開發的腫瘤熱點突變試劑盒為例，可以一次檢測50個腫瘤核心基因的2800個熱點突變，為FDA批準的28種腫瘤靶向藥物提供靶點基因候選，為癌癥的化療、放療和靶向治療提供用藥指導和預后預測，只需1—2天，并比現有技術更準確。這一類以基因測序技術為核心的藥物基因組學產品可以為臨床工作者帶來非常大的幫助，藥物與基因的共同研發應用將成為下一步醫藥產業發展的重點。

　　找尋切實可行發展之路

　　圍繞無創產篩應用為主的二代測序技術，3月6日國家衛計委發布《關于開展高通量基因測序技術臨床應用試點單位申報工作的通知》，全國眾多醫療機構，包括部分從未接觸該技術的單位，都積極申報；6月30日，兩個二代測序儀器和無創產篩的配套試劑獲得了國家藥監局批文。業界人士提出，以尚未獲得原產國批文的進口儀器，換個商標以“國產化”申報獲批的現象，不得不引起人們的警覺和深思。

　　對此，賀林教授也談到了他的見解，自主創新二代測序儀器開發方面，我國還沒有較好的產業基礎，目前幾乎只能依靠整機進口。如果有一些廠商，將進口整機換個外殼甚至只更換一個商標，就作為自主研制生產的醫療器械進行申報，那是欠妥的（對于企業間的購置兼并可另行考慮）。他還說，“歷史無數次證明，水龍頭不掌握在自己手里，一定會受制于人”。

　　記者了解到，目前，國內強烈反彈的意見主要集中在拿批文資質應該正規。賀林教授對此指出，二代測序應用于產前篩查，技術復雜、流程繁多、費時費力，對人員、場地、質量控制和管理要求苛刻，儀器和技術的完全國產化還需時日，因此，斷不能飲鴆止渴，以換商標的偽國產化儀器去獲取醫療器械證書，使輿論普遍擔心兩個風險：（1）阻滯我國高端醫療器械的自主化進程，（2）獲證后，一些不具備條件的醫療機構立即自主開展個體化應用。多數或由儀器投放公司派出不具備資質的人員進行實驗操作，必將帶來嚴重后果。這一可以預見風險應引起高度的事先關注。

　　賀林教授表示，除以上社會的普遍性擔憂外，技術準入和物價也尚需時日。對于基因測序這一革命性的新技術的應用，全社會需要更多關注，臨床與科研需要密切結合，發展轉化醫學，同時鼓勵社會資本的介入，走出產學研結合一體的創新之路。此外，除了政府部門批準新一代測序以外，傳統的一代測序在臨床上也有廣泛的應用需要。他說，“我作為中國遺傳學會副理事長，希望與各相關人士一道為我國的基因測序檢測找出一條切實可行的路，以合理和高效地推動我國人口健康事業的有序發展”。

　　賀林教授，1991年獲英國佩士來大學博士學位，1992年在英國愛丁堡大學完成博士后研究，1995年在英國MRC愛丁堡人類遺傳學研究所完成高年資研究者工作，1996年任中國科學院研究員，先后擔任上海生命科學中心（上海腦研究所）、上海生理研究所、上海生命科學研究院營養科學研究所PI，2000年任上海交通大學教授，Bio-X研究院院長，2007年任復旦大學教授，2007-2012年復旦大學生物醫學研究院院長。

　　2009年，賀林教授團隊揭開了倍受世人關注的遺傳界百年之迷——第一例孟德爾常染色體遺傳病A-1型短指(趾)癥致病基因的精確定位、克隆、突變檢測與致病機理的揭示。發現和報道了世界上第一例以中國人姓氏“賀一趙缺陷癥”命名的罕見的恒齒缺失為特征的孟德爾常染色體顯性遺傳病，并成功完成致病基因定位工作，由此結束了中國作為遺傳資源大國而又從來沒有自己發現和命名遺傳病的尷尬局面。此外，建立了世界上最大的精神神經疾病樣品庫并利用這一樣品庫系統地研究和分析了中國人群精神分裂癥的易感基因與疾病發生的關系；在精神疾病的營養基因組學和藥物基因組學研究方面取得了重要進展，證實了出生前的營養缺乏會顯著增加成年后精神分裂癥的發病風險。在DNA計算與技術方面取得了數項有顯示度的工作。并且，還結合國情特點提出“百家姓”與藥物開發相關性的新思路。他的發現得到國際公認。