邊緣區淋巴瘤：從誤診到精準治療的探索與希望

被誤診三四次，誤用過消炎藥、激素藥，還差一點兒就要做化療……回憶自己被確診邊緣區淋巴瘤的經歷，李萍萍（化名）內心依然十分復雜。“我們也不能完全怪醫生，因為有些疾病的發現和診斷確實面臨諸多挑戰。所以，我愿意站出來，向更多的人科普這種疾病。”

李萍萍是一位地方電臺的主持人。2022年的一天，她在化妝時發現眼睛有一層淡黃色的膜。“剛開始，并未在意，以為是休息不好。但后續經過調整，淡黃色的膜并未消退。我就來到了當地的醫院眼科就診，醫生認為是慢性結膜炎，讓我堅持滴眼藥水。”

就這樣，李萍萍堅持2年滴眼藥水，期間還調整了幾款，但那層淡黃色的膜依然“堅挺”。

直到2024年初，在一次常規查體中，她的血小板計數達到600×10^9/L，明顯高于正常范圍。當地醫院最初懷疑她可能是慢性髓系白血病。但經過一系列檢查最后被排除。

“我開始還一陣竊喜，沒想到8月份的活檢報告就直接把我‘按’到了邊緣區淋巴瘤。”在很長一段時間，李萍萍的思緒都被迷茫與無助、困惑與不解占據。

20%患者首診未明確診斷

其實，現實中有很多李萍萍這樣被誤診的邊緣區淋巴瘤患者。

邊緣區淋巴瘤是常見的惰性淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤病例的9.4%，它通常發生在淋巴結邊緣或附近組織，主要包括黏膜相關組織淋巴瘤（MALT）/結外邊緣區淋巴瘤（EMZL）、脾臟邊緣區淋巴瘤（SMZL）和淋巴結邊緣區淋巴瘤（NMZL）等。

去年，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤專家委員會聯合全國淋巴瘤專家發起的《中國邊緣區淋巴瘤患者生存現狀和臨床診療白皮書》（以下簡稱“白皮書”）顯示，約有62%的邊緣區淋巴瘤患者在首診時未能獲得明確診斷，且與發病部位存在相關性。

“甚至在一些綜合類的醫療機構，都沒有血液科或淋巴瘤科。”中山大學腫瘤防治中心黃慧強教授表示，邊緣區淋巴瘤缺乏早期特異性，很多被確診的患者首診科室并不是淋巴瘤相關科室，而是消化科、普外科、呼吸科、眼科等。這在無形中就可能“拉長”了患者的確診時間。

不過，邊緣區淋巴瘤屬于“性格比較溫和”。“只要患者按規范化進行治療，它幾乎不太影響患者壽命，尤其是胃部邊緣區淋巴瘤，患者基本與正常人壽命一樣。”廣東省人民醫院李文瑜教授表示，隨著國產創新靶向藥BTK抑制劑被納入國家醫保，邊緣區淋巴瘤治療進入無化療時代。

多年來，邊緣區淋巴瘤采取的治療手段較為傳統，如早期患者以放療等局部治療為主，晚期則以免疫化療較為常見。白皮書中也提到，傳統治療手段存在諸多挑戰，如放療的安全性、免疫化療的骨髓抑制、不良反應等。

創新靶向藥帶來新格局

“其實，我挺懼怕化療后副作用。”李萍萍覺得她比較幸運地享受到了創新靶向藥的福利，服用奧布替尼后，不僅病情控制得好，并且還沒有出現脫發、嘔吐等副作用。她的朋友都說她看起來比他們都精神，不像是生病狀態。

但包括李萍萍在內的很多邊緣區淋巴瘤患者們也心存疑問：為何每天服用區區幾片藥就能抑制腫瘤的進展？

回答這個問題，還要從邊緣區淋巴瘤（MZL）發病機制說起。它是起源于次級淋巴組織濾泡套區外側的記憶B細胞，是臨床上一種惰性的成熟B細胞淋巴瘤。

科學研究發現，BCR通路的激活對MZL的發生起關鍵作用。通過進一步的基因分析發現，MZL中存在CARD11分子功能獲得性突變及A20分子功能缺失性突變。而這兩個突變均可引起BCR信號通路組成活性化。

顯然，阻斷BCR信號通路可抑制MZL細胞的存活及生長。而BTK為BCR和細胞因子受體通路的信號分子，通過B細胞表面受體活化的信號通路是B細胞遷徙、趨化和黏附的必需途徑。BTK抑制劑通過抑制 BTK 相關信號通路的激活，抑制B細胞的過度活化和增殖。

奧布替尼是諾誠健華自主研發的1類新藥。作為新型不可逆共價結合的BTK抑制劑，它具有創新的化合物結構，使其具有高選擇性，減少脫靶效應，擁有更好的療效和安全性。2020年，國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序批準該藥上市。目前，奧布替尼已被批準用于既往至少接受過1種治療的成年人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤，并被納入醫保。

前不久，為了規范奧布替尼臨床使用，中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤專家委員會還發布了《奧布替尼治療B細胞淋巴瘤臨床應用專家共識（2024年版）》。

黃慧強表示，臨床上針對邊緣區淋巴瘤患者的治療方案首先應該考慮藥毒性低、相對安全的藥物。而奧布替尼通常是首選方案，這一點也在2024版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南》中得到了印證。奧布替尼得到了I級推薦。

期待治療更為精準

“其實，藥物有沒有效果，患者服用一個月就能看出來。”李文瑜表示，新型BTK抑制劑并不是把受體全部殺掉，而是抑制作用，因此需要患者遵循醫囑，在沒有醫生指導的情況下不要擅自停藥。

那么，到底服用多長時間呢？這也是很多淋巴瘤患者關心的問題。

李文瑜表示，BTK抑制劑可以很好地抑制腫瘤，在條件允許的情況下建議長期口服。現有的臨床研究給出的數據是，在中位口服時間7-8年治療都是相當安全的，當然部分情況需要根據患者的自身情況決定，如醫生評估治療效果非常好，也會給與停藥觀察等建議，但一般邊緣區的維持治療在兩年以上更為合理，可以很好地保障治療的穩定性。

此外，隨著靶向藥BTK抑制劑在邊緣區淋巴瘤治療可及性的提升，科學家們已經嘗試小劑量放療聯合靶向藥用于一些特殊類型邊緣區淋巴瘤的治療，同時在晚期有治療指征的患者中推薦BTK抑制劑聯合CD20單抗的治療。目的是在充分保證療效的基礎上，大大提升治療的安全性，使患者獲得有質量的長期生存獲益。

但，任何一個被診斷為腫瘤的患者都會有焦慮的情緒。

“是的，這就是正常的生理反應。我們在疏導患者的時候，先讓他們慢慢地接受患病的事實，再一同制定治療方案。只有患者得到患者充分信任，他們才愿意積極配合，治療的效果會更好。”黃慧強說，邊緣區淋巴瘤就和糖尿病、高血壓這樣慢性病一樣，不要總想著殺死腫瘤細胞，要學會和它們和諧相處。

當然，在治療的過程中醫患肯定會遇到各種困難，包括不良反應等。李文瑜認為，“有一點點不舒服，轉移下注意力，可能過兩天就好了。要是一直持續控制不住，就及時去專科醫生就診。”

當然，目前MZL的精準診斷和治療還存在較大挑戰，分期及療效評估、治療指征、預后系統還存在較多未被滿足的需求。“期待，隨著我國生物醫藥科技的蓬勃發展，邊緣區淋巴瘤的治療更加精準化、標準化、規范化。”黃慧強說。