“逆轉”細胞命運

　　自古以來，人類就有關于再生與復活的夢想。從克隆羊到克隆猴的誕生，科學證明體細胞的細胞核具有全能性，有可能發生逆轉。而在這些核移植過程中，我們體內就有這種可以改變細胞命運的基因。

鄧宏魁（左）研究小組在討論科學問題

　　在國家自然科學基金委員會資助的“細胞編程和重編程的表觀遺傳機制”重大研究計劃中，北京大學生命科學院鄧宏魁研究組和北京大學定量生物學中心湯超研究組合作，首次證明小鼠體細胞重編程可由調控分化的基因完成，并在此基礎上提出細胞命運轉變的“蹺蹺板模型”。

　　一直以來，逆轉體細胞發育過程，使之重新獲得類似早期胚胎細胞的多潛能性的能力，是醫學領域關注的焦點。2006年，日本科學家山中伸彌團隊采用四個重編程基因，通過病毒傳導的方式轉入到小鼠體細胞，制備出“誘導性多能干細胞”（iPS細胞），這一里程碑式的工作對再生醫學產生了革命性的影響，從而獲得了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

　　不過，iPS細胞的產生不可避免地使用了整合性病毒及有致癌性的外源基因，具有一定風險。那么，有沒有可能在不導入外源基因的情況下，僅利用化學方法進行細胞重編程呢？為此，鄧宏魁課題組做出了一個突破性嘗試。研究人員利用小分子化合物組合對體細胞進行處理，成功實現了體細胞的重編程。

　　最終，他們將終末分化的小鼠體細胞誘導成為可以重新分化發育的多潛能性細胞，并將其命名為CiPS細胞。2013年，一只名叫“貝貝”的嵌合小鼠出生，意味著用化學方法將成體細胞重編程得到的“多潛能干細胞”將具有和“胚胎干細胞”同樣的分化發育的能力。

　　在業內專家看來，中國科學家發明的新方法擺脫了以往技術手段對于卵母細胞和外源基因的依賴，避免重編程技術進一步應用面臨的風險，為未來細胞治療及人造器官提供了理想的細胞來源。

　　同時，研究人員還建立了“蹺蹺板模型”，從理論上重新認識了細胞分化與多能性之間的關系。傳統觀點認為，分化因子與干性因子相互抑制。干性基因在胚胎干細胞中高表達，抑制分化基因；分化基因在胚胎干細胞中不表達或低表達，過表達這些分化因子將抑制干性因子，破壞胚胎干細胞多能性的狀態，導致其分化。

　　研究人員通過大規模篩選發現，細胞重編程中至關重要的干性因子OCT4能夠被調控內胚層發育和分化的因子代替，而SOX2能夠被調控外胚層發育和分化的因子代替。鄧宏魁和湯超研究團隊根據這一發現創新性地建立了“蹺蹺板模型”。隨后，研究人員首次用實驗證明了這一模型。

　　細胞命運決定的理論就此更新。在“蹺蹺板模型”的框架下，“多潛能性”應被視為各種不同的分化譜系之間達到平衡所形成的細胞狀態，通過不同細胞譜系之間的平衡誘導重編程的發生可能是普適的原理。

　　該成果被認為是iPS細胞領域10年來重要研究進展，意味著我國在體細胞重編程機制研究方面處于國際領先的行列。