WDR62基因突變是導致小頭癥的第二大主因，中國科學院遺傳與發育生物學研究所許執恒研究組前期研究結果發現WDR62降低會導致神經前體細胞增殖減少，分化提前，并進一步導致神經元數量減少（Xu et al., Cell Reports 2014）。然而，WDR62調控神經發生及大腦尺寸的分子機制依然不太清楚。
中國科學院遺傳與發育生物學研究所許執恒研究組利用多種基因敲除小鼠表型分析發現Mekk3，Jnk1和WDR62基因敲除小鼠都會導致類似WDR62缺失的表型，即神經前體細胞增殖減少分化提前。進一步生化分析表明蛋白激酶MEKK3可以與WDR62蛋白形成一個蛋白復合體，穩定WDR62蛋白并協同調控JNK信號通路的活性。進一步研究還發現，JNK可以磷酸化WDR62（1053位點），并招募泛素化連接酶FBW7泛素化降解WDR62，從而負向調控WDR62蛋白的穩定性。這些結果表明MEKK3和FBW7雙向調控小頭癥相關蛋白WDR62的穩定性，進而調控大腦皮層神經前體細胞的穩態平衡與分化。該研究闡明了一個調控神經發生的新型蛋白復合體及信號通路，并詳細闡明了小頭癥的發病機制。
該研究于12月19日在線發表于PLoS Biology 雜志（DOI：10.1371/journal.pbio.2006613）。許執恒研究組徐丹、姚明慧、王雅清和袁玲為該文的共同第一作者。該研究得到國家自然基金委和中科院先導與前沿項目的支持。
圖：MEKK3和FBW7協調調控WDR62蛋白穩定性及神經干細胞的穩態平衡
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