重磅級文章解讀2019年衰老領域研究新進展！

　　時至歲末，轉眼間2019年已經接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2020年，在即將過去的2019年里，科學家們在機體衰老研究領域取得了很多顯著的成果，本文中，小編就對本年度科學家們在該研究領域取得的重磅級研究成果進行整理，分享給大家！

圖片來源：Fouquerel et al. (2019). Mol Cell.

　　【1】PLoS Genet：新型環狀磷酸RNA分子或在機體衰老過程中扮演關鍵角色

　　doi：10.1371/journal.pgen.1008469

　　從指甲到眉毛，基因組是機體所有部分的“總體規劃”，但并不僅僅是藍圖決定建造什么，所有根據藍圖繪制指令的細胞成員都會在設計中加入自己的解釋，而如今研究人員在不斷發現新的成員；近日，一項刊登在國際雜志PLoS Genetics上的研究報告中，來自托馬斯杰斐遜大學等機構的科學家們通過研究利用他們所開發的一種新型工具在細胞中發現了大量新的RNA亞型分子，其或許在機體衰老過程中扮演著關鍵角色。

　　研究者Yohei Kirino教授表示，目前很多研究都重點聚焦于microRNA分子，microRNA分子非常強大，因為其能沉默信使RNA分子的表達，從本質上轉移由基因組所編碼的特殊細胞元件的產生，這樣研究人員就能用已經建立的方法來對其進行研究，然而研究者還想知道很難捕獲的短鏈RNA到底在細胞中扮演著怎樣的角色，于是本文中他們就對這一領域進行了研究。

　　【2】Sci Transl Med：腸道菌群或能改變機體的衰老進程

　　doi：10.1126/scitranslmed.aau4760

　　近日，一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中，來自南洋理工大學等機構的科學家們通過研究發現，生活在腸道中的微生物或能改變機體的老化進程，這或有望幫助研究人員開發基于食物的新型療法來減緩機體的衰老。包括人類在內的所有生物都與其體內多種微生物互相共存，過去20年里，研究人員進行了大量研究發現，體內的微生物在機體營養、生理學特性、代謝和行為上都扮演著非常關鍵的角色。

　　這項研究中，研究人員將老年小鼠（24個月大）機體的腸道微生物移植到年輕、無菌的小鼠（6周大）體內，8周后，研究者發現，幼鼠體內腸道生長發生了增加，且大腦中也產生了神經元（神經發生）；研究者認為，神經發生的增加或許是因為特殊腸道微生物的富集，這些微生物能夠產生特殊的丁酸。丁酸是下消化道中膳食纖維的微生物發酵所產生的，其能刺激名為FGF21的促長壽激素產生，FGF21在調節機體能量和代謝上扮演著非常關鍵的角色，隨著年齡增長，丁酸的產量會發生下降。

　　【3】Nature：梳理衰老研究歷史，并指出人類最終有望健康衰老

　　doi：10.1038/s41586-019-1365-2

　　幾十年來，對衰老和限制壽命的過程的了解一直困擾著生物學家。三十年前，通過鑒定延長多細胞模式生物壽命的基因變異，衰老生物學獲得了前所未有的科學可信度。在本文，我們總結了標志著這一科學成就的里程碑事件，討論了不同的衰老途徑和過程，并提出衰老研究正在進入一個具有獨特的醫學、商業和社會意義的新時代。我們認為，這個時代標志著一個轉折點，不僅在衰老研究方面，而且在所有影響人類健康的生物學研究方面都是如此。

　　在衰老（ageing）研究領域，一個關鍵的初始步驟是人們在1939年觀察到，限制小鼠和大鼠的熱量攝入會延長壽命。這一發現在幾個物種中都得到了重現，近期還在靈長類動物中得到了重現，這是衰老過程可塑性的首次展示，也是50年后遺傳研究的預兆。值得注意的是，飲食限制不僅增加了最大壽命，而且抑制了年齡相關性疾病的產生。這些觀察結果引出了這樣一個概念，即壽命延長與延緩衰老和延長健康壽命（healthspan）有關。健康壽命不僅描述了健康壽命的長度，也描述了總壽命中未患病部分所占的比例。

　　【4】Nat Commun：無需基因改造，延長端粒就可顯著延長壽命，抗擊衰老

　　doi：10.1038/s41467-019-12664-x

　　-端粒是位于真核生物染色體末端的核蛋白結構。它們由串聯重復的TTAGGG DNA序列組成，這種序列被稱為shelterin的六蛋白復合物所結合。端粒對于DNA修復活性和保護染色體末端免受DNA降解至關重要，它們在染色體穩定性中起著重要作用。由于所謂的“末端復制問題（end replication problem）”，端粒隨著細胞的每一次分裂而縮短。

　　在一項新的研究中，Blasco團隊百分百地利用具有超長端粒的ESC培育出嵌合體小鼠，即超長端粒小鼠（hyper-long telomere mice），隨后在它們的整個生命周期中對它們進行了跟蹤。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上。研究人員發現這些由具有超長端粒的ESC培育出的小鼠在較大年齡時具有比正常情形下更長的端粒，而且未顯示出任何病理異常。相應地，與具有正常端粒長度的對照小鼠相比，在超長端粒小鼠中，隨著年齡的增長，呈現出整體DNA損傷以及端粒縮短誘導的DNA損傷的細胞數量顯著減少。同樣，在超長端粒小鼠中，衰老標志物p21的水平下降了。

　　【5】Aging Cell：神奇血液因子或者有效緩解衰老！

　　doi：10.1111/acel.13038

　　衰老是影響人體所有功能，特別是大腦功能的正常生理過程。但是，可以通過改變生活方式（進行體育鍛煉，限制卡路里攝入等）能夠起到有效延緩衰老的目的。近日，巴斯德研究所（Institut Pasteur）和CNRS的研究人員已經闡明了血液中一種分子（GDF11）在延緩衰老方面的作用。在小鼠模型中，他們表明該分子可以起到與限制卡路里相似的好處。這項研究的結果發表在Aging Cell雜志上。

　　在過去的30年中，人們普遍認為某些飲食限制（例如間歇性禁食）手段可以改善生命體的認知能力并延長預期壽命。此外，限制卡路里（在保持營養質量的同時減少卡路里攝入量20％至30％）可降低心血管疾病和癌癥的風險，同時增加大腦中新神經元的生成。

　　圖片來源：CC0 Public Domain

　　【6】Nat Metabol：最新研究挑戰科學家們對機體過早衰老的理解 線粒體DNA功能紊亂或會加速衰老過程

　　doi：10.1038/s42255-019-0120-1

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Metabolism上的研究報告中，來自東芬蘭大學的科學家們通過研究發現，線粒體DNA功能的紊亂或會以不同于此前想象中的方式來加速機體的衰老過程；機體衰老速度的加快或許是細胞中異常核苷酸水平和受損細胞核DNA的維持導致的結果。

　　線粒體是細胞中小型的細胞器，其擁有自己的DNA-線粒體DNA（mtDNA），在近乎半個世紀的時間里，線粒體DNA突變和氧化性壓力一直被認為是引發機體衰老的主要因素，這是上世紀70年代發表的《線粒體衰老理論》中提出的假設，這種理論已經在mtDNA突變的小鼠機體中進行了測試，這類小鼠機體中存在不活躍的DNA修飾機制，這些小鼠能夠積累mtDNA突變并表現出衰老加速的現象，這就使得科學家們相信mtDNA突變會導致衰老的發生；然而盡管幾個研究小組進行了非常認真的研究，但沒有人能夠證明突變小鼠會出現氧化性壓力升高的表現。

　　【7】Nat Cell Biol：新研究闡釋不對稱細胞分裂與衰老之間的關系

　　doi：10.1038/s41556-019-0364-8

　　最近，來自Seville大學（CABIMER）的研究人員發現了一種新的，可以用于解釋解發生不對稱細胞分裂的細胞的過早衰老的機制。這對于研究并預測與衰老相關的疾病（例如癌癥和神經退行性疾病）的發展非常有用。該研究發表在Nature Cell Biology雜志上。

　　在不對稱分裂過程中，所得細胞具有不同的形態和大小，不同的細胞內容物含量以及與不同的活力。非對稱分裂的最典型例子是母細胞，它可以在每次分裂后再生，同時產生出更多的專門性的細胞，從而可以形成不同類型的組織。母細胞的數量的穩態是維持組織結構的基礎。這些細胞的數量的降低則會導致組織混亂和過早老化，而過多的母細胞會導致組織增生或腫瘤的發生。

　　【8】Curr Biol：DNA改變或會加速機體的衰老過程

　　doi：10.1016/j.cub.2019.07.011

　　近日，一項刊登在國際雜志Current Biology上的研究報告中，來自愛丁堡大學等機構的科學家們通過研究發現，一個人一生中機體DNA的改變或會顯著增加其心臟病和其它年齡相關疾病的風險。研究者表示，體細胞突變（somatic mutations）會影響血液干細胞的功能，并與血液癌癥及其并發癥發生直接相關；有研究表明，這些體細胞突變及其所引發的疾病或會加速一個人的生理年齡（機體表面看起來的年輕），這比其實際年齡要更快（能活多久）。

　　這項研究中，研究者對1921年-1936年間出生的、洛錫安區隊列（LBC，Lothian Birth Cohorts）研究中1000多名老年人進行研究，分析了參與者機體中所發生的改變及其潛在影響。LBCs隊列中的參與者是一群如今已經八九十歲的人群，其在11歲時就參加了智力測試，同時這些人群也是目前世界上研究最深入的參與者之一。

　　【9】Nature：科學家成功逆轉大腦干細胞的衰老過程 有望開發返老還童新方法

　　doi：10.1038/s41586-019-1484-9

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自劍橋大學的科學家們通過研究揭示了隨著年齡增長大腦僵硬程度的增加導致大腦干細胞功能異常的分子機制，同時研究者還開發出了一種新方法能將老化的干細胞逆轉回年齡健康狀態；相關研究結果有望幫助研究人員理解機體大腦的老化過程以及如何開發治療年齡相關大腦疾病的新型療法。

　　隨著機體年齡增加，肌肉和關節都會變得僵硬，這就會使得日常活動變得更加困難，本文研究表明，我們的大腦也是如此，與年齡相關的大腦僵硬對大腦干細胞的功能或許有著重要影響。文章中，研究人員對年輕和老化大鼠的大腦進行研究闡明了年齡相關大腦僵硬對少突膠質前體細胞（OPCs，oligodendrocyte progenitor cells）功能的影響。OPCs是一類對維持正常大腦功能非常重要的大腦干細胞，其對于髓磷脂的再生也非常重要，髓磷脂是神經組織周圍的脂肪鞘，在多發性硬化癥中髓磷脂的再生常常會被損傷，機體老化對這些細胞的影響常常會誘發多發性硬化癥的發生，這些細胞的功能在老化的健康人群中同樣會下降。

　　【10】Nat Metabol：重磅！人類臨床試驗發現 石榴中的化合物尿石素A的確具有抗衰老效應！

　　doi：10.1038/s42255-019-0073-4

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Metabolism上的研究報告中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院等機構的科學家們通過研究發現，石榴和其它水果中名為尿石素A（Urolithin A）或能通過改善細胞線粒體的功能來幫助減緩特定的衰老過程；此外，攝入這種化合物對人類機體健康并無風險。

　　健康飲食是延緩衰老的關鍵，這句話說起來似乎很簡單，但如今其得到了科學證據的進一步支持，石榴是一種因其健康效益而受到很多人歡迎的水果，其中含有鞣花單寧（ellagitannins），當被機體攝入后，這些分子就會在腸道中轉化稱為尿石素A，而研究人員發現，尿石素A能夠減緩線粒體的衰老過程，但關鍵問題在于，并非每個人都能自然產生尿石素A。

　　圖片來源：Vossman/ Wikipedia

　　【11】Mol Cell：重磅！首次發現氧化性壓力會縮短端粒加速機體細胞衰老

　　doi：10.1016/j.molcel.2019.04.024

　　被認為會對細胞造成氧化性壓力的同樣來源—污染、廢氣、吸煙和肥胖都與細胞端粒縮短有關，端粒是染色體末端的“保護帽”，近日，一項刊登在國際雜志Molecular Cell上的研究報告中，來自匹茲堡大學的科學家們通過研究首次確定氧化性壓力或會直接對端粒產生影響來加速細胞衰老。

　　研究者Patricia Opresko教授表示，端粒由數百個鳥嘌呤堿基組成，而這些堿基正是用于氧化的“水槽”，那么這只是一個巧合嗎？或者說在端粒中氧化這些鳥嘌呤是否真的會縮短端粒？為了解答這些問題，研究人員就需要找到方法來發現端粒所遭受的氧化性壓力。文章中，研究人員開發了一種新方法，其能利用特殊的光激活分子來瞄準端粒，這種分子能附著在端粒上并根據指令運輸局部的自由基團，這些自由基就是氧化性壓力的分子。

　　【12】Nature：阻斷蛋白CD22有望讓衰老大腦返老還童

　　doi：10.1038/s41586-019-1088-4

　　在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員發現利用抗體阻斷一種蛋白的活性能夠改善衰老小鼠的認知行為，相關研究結果發表在Nature期刊上。研究者多年來一直致力于研究是什么原因導致大腦隨著年齡的增長而失去敏銳性。他的研究重點之一是一種稱為小膠質細胞的腦細胞，它既是大腦的免疫細胞，又是大腦的垃圾清理細胞。在小膠質細胞保持大腦健康的眾多不同功能中，有一種功能是清除在正常代謝活動過程中累積的細胞碎片和蛋白沉積物。

　　一般而言，小膠質細胞的垃圾收集性能在衰老的大腦中下降了。為什么會發生這種情況，以及存在缺陷的垃圾清理功能在多大程度上導致了與年齡相關的認知損失，目前還不清楚；但是，無論如何，小膠質細胞的不良表現在神經退行性變中起著一定的作用，這是一個好的苗頭。

　　【13】Cell：靶向線粒體通透性有望阻止衰老，延長壽命

　　doi：10.1016/j.cell.2019.02.013

　　自噬在多種不同的壽命延長策略中是必需的，這導致人們形成自噬有利于長壽的普遍觀念。然而，為何自噬在某些情況下是有害的仍然是無法解釋的。在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院等機構的研究人員發現線粒體通透性（mitochondrial permeability）決定了自噬對衰老的影響，關研究結果發表在Cell期刊上。

　　由于線粒體通透性增加，自噬水平的增加意外地縮短了缺乏sgk-1（serum/glucocorticoid regulated kinase-1， 血清/糖皮質激素調節激酶-1）的秀麗隱桿線蟲的壽命。在線蟲sgk-1突變體中，不論是降低自噬水平，還是線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP）開放都恢復它們的正常壽命。值得注意的是，在研究的所有依賴于自噬的壽命延長策略中，較低的線粒體通透性都是必不可少的。

　　【14】Cell Rep：一種新方法或有望鑒別出抑制機體衰老的多種化合物

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.03.044

　　近日，來自瑞典卡羅琳學院的科學家們通過研究開發了一種新方法能夠鑒別出抑制機體老化的特殊化合物，這種方法基于一種能確定培養中人類細胞年齡的新方法而開發，利用這種方法，研究者們就能尋找讓人類細胞恢復年輕狀態的候選化合物，同時這些化合物還能有效延長秀麗隱桿線蟲模型的壽命并改善其健康狀況，相關研究結果刊登于國際雜志Cell Reports上。

　　衰老是所有有機體都無法逆轉的一種過程，其主要特點表現為個體在分子、細胞和有機體的水平上出現進行性的功能下降，這就是的衰老成為人類壽命的關鍵決定子，同時也是許多年齡相關疾病發生的重要風險因子，包括阿爾茲海默病、糖尿病、心血管疾病和癌癥等，通過藥理學過程來抑制機體老化或許就能有效幫助人類健康生活地更久。

　　【15】Blood：驚人發現！癌癥竟會促進機體過早衰老！

　　doi：10.1182/blood-2018-04-845420

　　近日，一項刊登在國際雜志Blood上的研究報告中，來自東安格利亞大學的科學家們通過研究發現，白血病或會促進機體健康的骨髓細胞過早衰老，即健康骨髓細胞周圍的癌細胞會導致其早衰。

　　我們都知道，老化會促進癌癥發生，但這項研究中，研究人員首次發現癌癥也會促進機體細胞過早衰老；更重要的是，衰老的骨髓細胞會加速白血病的發生和進展，這樣就會產生一種惡性循環加速疾病發展。文章中，研究者通過研究鑒別出了白血病患者機體骨髓過早衰老發生的分子機制，相關研究結果也有望幫助研究人員開發出新型策略減緩上述過程的發生。