金屬配合物抗腫瘤藥物

  二十世紀以來，腫瘤已成為人類健康的主要殺手，是僅次于心血管病的人類第二大死因。化療是治療腫瘤的重要手段，60年代末，順鉑(Ⅱ)抗腫瘤作用的發現及 臨床應用，開辟了金屬配合物抗腫瘤藥物研究的新領域，隨著人們對金屬配合物的藥理作用認識的進一步深入，新的高效、低毒、具有抗腫瘤活性的金屬配合物不斷 被合成出來。目前運用于臨床的數十種化療或輔助抗腫瘤藥物中，只有部分腫瘤的治療取得了較高的治愈率，但大多數藥物只限于緩解病情。近幾十年來，國內外在 該領域的研究范圍已十分廣泛，并將繼續成為當前和今后研究的前沿和熱點。 

1鉑 類抗腫瘤藥物

金屬抗腫瘤藥物是一類新型 的抗腫瘤藥，其作用機制與傳統的有機藥物不同，隨著人們對鉑類藥物的抗腫瘤作用機制的進一步研究和了解,第一代鉑族抗腫瘤藥物順鉑(Cisp lat in)、第二代鉑族抗腫瘤藥物卡鉑(Carboplatin)、第三代鉑族抗腫瘤藥物奧沙利鉑(Oxaliplatin)分別于1978年、1986年和 1996年先后上市，鉑族金屬藥物成為當前最為活躍的抗腫瘤藥物研究和開發領域之一。

1.1第 一代鉑類抗腫瘤藥——順鉑(Cisplatin)

順 鉑[cis-二氯二氨合鉑(Ⅱ)]，(cis2dichloro2diammineplatinum(II))的俗稱，其抗腫瘤作用是美國生理 學家B. Rosenberg于1965年偶然發現的。順鉑具有強大的抗腫瘤活性，是一個高效、廣譜的抗腫瘤藥物。但由于它水溶性小，使腫瘤細胞產生獲得性耐藥性， 有很強的毒副作用，包括腎毒性、耳毒性、神經毒性及腸道毒性，易造成病人的腎毒、惡心、厭食和神經障礙等問題，但經過多年的臨床研究已有了較好的解決辦 法。順鉑證實可以治療卵巢癌和睪丸癌，于1978年首先在美國批準臨床使用，并迅速成為治療腫瘤藥物中的佼佼者，過去20多年中，使青年人的睪丸癌的死亡 率從100%下降到10%。現在臨床采用的聯合化療方案中，70%～80%的方案以順鉑為主藥或有順鉑參與配伍[3]。順鉑作為第 一個用于治療癌癥的無機物，不僅給抗腫瘤藥的研究帶來了一次革命，而且帶動了一門新學科——生物無機化學的形成和發展。

1.2第 二代鉑類抗腫瘤藥——卡鉑(Caboplatin)

順 鉑在治療癌癥臨床中表現了較好的效果，但毒副作用很強，基于此不足，人們嘗試對它作結構上的修飾。于是人們開發了第二代順鉑藥物，如卡鉑和奈達鉑等。

卡 鉑[1,1-環丁二羧酸二氨合鉑(Ⅱ)](或稱碳鉑)，由美國Squibb—BristolMyer、英國癌癥研究所和JohnsonMatthey公司 合作開發出來的第二代鉑族抗癌藥物。卡鉑主要應用在治療晚期頭頸部癌、小細胞肺癌等方面。由于引入了親水性的1,1-環丁二羧酸作為配體，其化學穩定性 好，溶解度比順鉑高16倍，因此毒副作用低于順鉑[1]。主要毒副作用是骨髓抑制，與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，但是它與順鉑有 交叉耐藥性(交度達90%）,可以與多種抗腫瘤藥物聯合使用。

奈 達鉑(Nedaplatin)[順式-乙醇酸-二氨合鉑(Ⅱ)]，是日本鹽野義制藥公司開發的又一個第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準上 市，用于治療頭頸部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌等。其毒性譜與順鉑不同，劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制 的發生率為80%，血液學毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應有所降低。

1.3第 三代新型鉑類抗腫瘤藥物（也稱為“創新型”鉑類抗腫瘤藥物）

奧 沙利鉑(Oxaliplatin)[反式-1-1,2-二胺基環已烷草酸合鉑]，作為第一個上市的二氨基環己烷(dach)作為載鉑配體的一類鉑配合物， 它不僅改善了順鉑及卡鉑的毒副作用，而且擴大了它們的活性譜，對許多耐順鉑或卡鉑的細胞株或瘤株具有活性。該藥是對結、直腸轉移癌，尤其是對耐52FU的 結、直腸癌有較好的療效的第一個鉑類藥物。研究證明，奧沙利鉑的主要靶分子為DNA，與DNA形成加合物，而且較順鉑有更強的DNA 合成抑制作用。

舒 鉑(Sunpla)cis-[(4R,5R)-4,5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1,3-二氧戊環](丙二酸)鉑，與順鉑及卡鉑相比，舒鉑具有毒副作用 小、抗腫瘤譜廣、抗腫瘤作用強、水溶性好、不易產生耐受性等優點。

洛 鉑(Lobaplatin)，名為1,2一雙胺甲基環丁烷鉑(Ⅱ)乳酸鹽，是由德國愛斯達制藥有限公司開發研制的第三代鉑類抗腫瘤藥物。研究表明，該藥的 抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑相當，但腎毒性、神經系統毒性和胃腸道反應較輕，且對部分卡鉑和順鉑耐藥的腫瘤有效。

1.4其 它新型鉑類抗腫瘤金屬配合物

長 期以來人們認為只有順式鉑配合物和中性的鉑配合物才具有抗癌作用，但是研究表明，違背傳統的構效關系的鉑的配合物不僅也有抗癌作用，有時甚至顯示出更好的 抗癌療效，如四價鉑類配合物、雙核和多核鉑類配合物被發現具有特殊的抗癌活性。另外人們已經研制合成出親脂性、具有口服活性、多核以及具有空間位阻的金屬 鉑類抗癌配合物。如JM216、環鉑(Cycloplatin)、三核鉑化合物(BBR3464)等都是最新合成的其它新型鉑類抗腫瘤金屬配合物。 

2非 鉑類金屬抗腫瘤配合物

2.1釕 類抗配腫瘤合物

釕 類配合物是國際上公認的最具發展潛力的抗腫瘤藥物，是繼鉑之后最有希望成為活性高、毒性低的金屬之一。目前已有上百種釕的配合物被合成出來。1987年Keppler合成了ICR，在體內的抗腫瘤試驗取得了令人驚喜的結果，如對P388白 血病的最佳T/C值達194，對Walker256肉瘤的最佳T/C值達230。另外還對B16黑色素瘤、Scroma180腹水癌、Ehrlich腹水 癌、MAC15A直腸癌以及鼠結腸癌都有很好的效果。Alessio于 1998年合成NAMFA，它是第1個進入臨床的釕配合物。1999年在阿姆斯特丹的癌學會進入Ⅰ期臨床試驗，后又進入Ⅱ期臨床實驗。它對肺癌、MCa乳 腺癌等的轉移表現出特別的活性，但在殺死原發性腫瘤細胞方面的能力較差，在體外也不表現出活性。KP1019是繼NAMFA之后第2種進入臨床試驗的釕配合物，對原發性直腸癌和Lewis肺癌顯示 出突出的活性，對P388體系的最佳T/C值為160，對Stockholm腹水癌的最佳T/C值為250。現在正在進行Ⅰ期臨床試驗，效果很好，有望進 入下一期的臨床實驗。

2.2鈦 類抗腫瘤配合物

鈦 的化合物是人們較早研究的非鉑類金屬抗腫瘤藥物。Budotitane [ ( CH3CH2O) 2 ( bzac ) 2 TiⅣ ]

(bzac :benzoylacetonato ,4) 是第一個進入臨床研究的過渡金屬抗腫瘤藥物。

1979 年，Kopf發現二氯二茂鈦(Ⅳ)具有抗腫瘤活性[5]，現已進入Ⅱ期臨床試驗。它可用于胃腸癌、腎癌和乳腺癌等腫瘤的臨床使用， 但對腦癌和頭頸部癌卻無作用。Keppler在1982年首先發現二乙氧 基·雙(1-苯基-1,3-丁二酮)合鈦(Ⅳ)(Budotitane)具有抗癌活性，于1986年在德國進入Ⅰ期結腸癌的臨床試驗，現已完成Ⅱ期臨床研 究，它對腹水癌和固體腫瘤有很好的活性，在治療結腸癌方面比5-氟尿嘧啶的療效還要好。

2.3鍺 類抗配腫瘤合物

自 1971年日本學者淺井一彥發現藥物Ge-132[Ge（CH2CH2COO)2O3] 具有廣譜抗腫瘤活性以來，在對有機鍺絡合物抗腫瘤活性方面的研究取得很大的發展。通過研究，人們發現飽和烴基鍺類化合物的毒性很小。根據國內外資料報 導，Ge-132的酰胺衍生物、二甲基鍺卟啉絡合物、螺鍺、鍺酰胺倍半氧化物、有機酸鍺鉻合物等對于胃癌、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌等都具有一定的療效。1974年Rice等人合成出具有抗腫瘤活性的螺環鍺化合物(簡稱螺鍺)，并對其進行了生物活性研 究，1982年Slavik等人報道螺鍺具有抑制各種腫瘤增殖的活性，它是治療白血病的有效藥物，現已運用于臨床。

2.4有 機錫配合物

1972 年Brown首先發現Ph3SnOOCCH3具有抑制小鼠腫瘤的生長作用，隨后 Crowe報道了一些二烴基錫衍生物具有抗腫瘤活性以來，這一領域的研究引起了人們的極大興趣，80年代后，人們對錫的絡合物進行了研究和篩選，發現不僅 二烴基類四配位(R2SnX2(NN))有機錫有抗腫瘤活性，其中有些錫化合物的抗活性比順鉑高出很多，但 其缺點是副作用大、抗瘤譜狹窄，目前對其抗腫瘤機理不甚明確。1997年Gielen等人又合成了二丁基錫蕓香酸酯類化合物，結果表明它們對MCF等9種 癌細胞均有較好的抑制作用，優于目前臨床應用的Mehotreate和Doxorubicin。國內岳淑美等人合成了二烴基環戊醇衍生物，研究表明這些化 合物對KB、HCF和Bel腫瘤細胞均有很好的抑制作用。

2.5鈀 配合物

1984 年Gill合成了對S-180具有抗腫瘤活性的鈀配合物以來，相繼出現了一系列的有抗腫瘤活性的鈀配合物的報道，國內也在這方面做了很好的工作，制備出十 多種平面型的鈀配合物，并通過熒光法研究了鈀配合物與DNA結合作用，已經發現其中[Pd(stn)(NO3)2] 和[Pd(tcd)lys]Cl·3H2O具有較好的抗腫瘤活性。目前一些鈀配合物已進入了臨床實驗階段。

2.6鎵 配合物

1975 年Adamson ,R. H. 等首次發現鎵鹽對沃科爾肉瘤、實驗性肉瘤具有抗細胞增殖活性 ,接著對人體腫瘤進行了臨床研究,顯示出其具有特定的抗腫瘤活性，在鎵的化合物中，以硝酸鎵的活性最好。目前，硝酸鎵已經通過了Ⅱ期臨床試驗，對淋巴腺癌 和膀胱癌有很好的活性，對骨和軟組織肉瘤也有一定的療效，但對黑色素瘤、轉移性結腸直腸癌、頭頸腫癌、前列腺癌、腎癌、卵巢癌和乳腺癌沒有觀察到特殊的活 性。三(8-羥基喹啉)鎵(KP46)有很強的抗癌性能，該化合物雖口服使用比氯化鎵的生物有效特性好，但毒副作用也比較高。研究表明鎵(Ⅲ)鹽抗癌作用 的主導機理是在較寬的系統范圍內鎵鹽具有充當化學上不能復位的鐵(Ⅲ)的類似物的特性。

2.7鉬 配合物

1988 年以來，Yamase等對(NH3Pri)6 [Mo7O24]·3H2O(PM28) 的抗腫瘤作用進行的深入研究發現，PM2對多種腫瘤有良好的抑制作用，尤其是對Meth2A、MM246，其抑制率達到80%以上。Yamase等還用 Cl-代替[Mo7O24]6-和用K+代 替NH4+，結果發現陰離子[Mo7O24]6-對 抗腫瘤具有決定性的作用。

2.8稀 土配合物

稀 土配合物以其獨特的配位性質和對Ca2+的拮抗作用，引起研究者的廣泛關注。最近劉穎梅等人利用維甲酸(一種抗癌藥)和稀土Y、 La、Nd、Sm、Eu、Gd、Er、Tm作用，合成了八種維甲酸稀土配合物。研究表明，該類配合物對人膀胱癌細胞有明顯的抑制作用，其活性高于維甲酸。 孔德源等人合成了氨基酸類Schiff Base稀土配合物C34H32O8N2LnClnH2O。 

3前 景與展望

目前的金屬類抗腫瘤藥物雖 為數眾多，但真正應用于臨床且效果很好的廣譜抗腫瘤藥物還十分有限，并存在不同程度的毒副作用。為了合成出抗腫瘤活性高，毒性低且沒有耐藥性的金屬抗腫瘤 藥物，人們已經開始打破傳統抗癌藥物順鉑結構的限制，開辟了抗腫瘤藥物研究的新領域。這些表現在以下幾個方面：（1）以金屬鉑為中心離子，設法通過采用不同性質的載鉑配體與鉑離子進行作用，研制合成出親脂性、具 有口服活性、多核以及具有空間位阻的金屬鉑類抗腫瘤配合物。（2）研究者 們在改變配體的同時，不僅僅束縛在金屬鉑的配合物的抗活腫瘤性的研究，使抗腫瘤藥物的研究向更寬廣的領域發展。（3）在進行金屬藥物研究的同時，人們也在努力探索致癌和抗癌的機理，設計和合成出新型結構的高效、 廣譜、低毒、持續時間長的金屬抗腫瘤化合物。因此，我們有理由相信，隨著 人們對金屬配合物的抗腫瘤機理以及其構效關系的進一步認識，人們必將合成出更多的高效低毒的金屬配合物，屆時人們不再談癌色變。