阻截“特洛伊木馬”之戰？

　　 中國科學家一舉破解困擾了病毒學界近半個世紀的超級謎題，首次發現乙肝病毒及丁肝病毒以病毒顆粒前表面抗原-1（Pre-S1）結構域與肝細胞膜上NCTP受體結合而侵入肝細胞，而此前僅知道鴨乙肝病毒受體是羧肽酶D。毋庸置疑，中國人采用國內工作平臺查明乙肝病毒及丁肝病毒受體肯定是醫學科學領域，尤其是病毒學研究領域的重大突破，值得慶賀，也值得期待。

　　“墻內開花墻外香”事出有因

　　國外BioScholar網站引述來自美國西南大學的該論文評議編輯Zhi-jian J Chen的話說：中國研究團隊完成了“堪稱絕活的系列實驗”，他們破解了樹鼬細胞的整套RNA序列，構建了其編碼的全部蛋白質的數據庫，所有這些工作使之在肝炎研究領域實現了一次突破。

　　國際乙肝病毒研究領域的頂尖科學家、德國海德堡大學教授史迪芬伍本博士認為：“這一突出成果對乙肝病毒研究領域的影響不可低估”，“將改變乙肝病毒領域內現行的研究模式，將可能幫助乙肝治療新藥的發現而為乙肝病人造福”。

　　目前在美國洛克菲勒大學的中國學者孔曉飛雖然承認“這是一個有意義的研究”，但他詰問這項研究“是獨一無二的開創，還是眾多研究發現之一”。同時，他也從專業角度對實驗細節提出幾點質疑。

　　中國科學院生物物理研究所的徐文則對該文所解答的“乙肝病毒為何既能感染人又能感染樹但不感染猴”存疑。他反問道，就NCTP中一段序列的同源性來說，“大鼠的比樹的更像人的，為什么大鼠不能感染乙肝病毒呢？”

　　樹肝細胞的NTCP是否等同于人肝細胞的NTCP？NTCP是乙肝病毒及丁肝病毒的唯一受體嗎？人乙肝病毒能感染遠緣的樹但不感染近緣的猴是進化上的巧合還是反常？

　　這個發現之所以備受關注，是因為它原本就是世界難題。當世人“踏破鐵鞋無覓處”之時，中國人真的破解了嗎？唯一讓躁動沉淀以及真相浮現的是時間！

　　病毒受體發現指導新藥研發：

　　艾滋病的啟示

　　讓我們先撇開受體是否獨一無二之問，究竟它的發現對臨床上治療病毒性肝炎有無指導作用？換言之，既然找到了受體這個“門”，是否只要“封門”就萬事大吉了？在回答這個問題之前，讓我們先看一個經典案例。

　　當年在艾滋病病毒結合淋巴細胞的主要受體CD4被發現以后，人們曾樂觀地認為：只要用CD4吸引艾滋病病毒gp120與之結合，就能降低艾滋病病毒感染率。體外研究表明，CD4確實能抑制T細胞適應毒株感染人培養細胞，但臨床試驗結果卻不理想。

　　原來，除主要受體CD4外，艾滋病病毒感染還需要輔助受體。幸運的是，人們不僅如愿發現兩個輔助受體――CCR5和CXCR4，而且還找到兩個相應的配體――趨化因子RANTES和SDF-1α。理論上，只要給艾滋病病人注射趨化因子，就能下調輔助受體表達，也就不會讓艾滋病病毒侵入淋巴細胞了。

　　于是，先后研制了重組天然型趨化因子和截短型RANTES（9-68）以及修飾型甲硫氨酸RANTES和氨基氧戊烷RANTES，后來還開發出各種無炎癥副作用但仍能結合輔助受體的小分子化合物，如ALX40-4C、T22、AMD3100、TAK-779。

　　可是，多年過去了，這些藥物并沒有在艾滋病的治療上派上大用場。即便后來各大跨國制藥公司推出五花八門的受體拮抗劑，如Progenics的PRO140、先靈葆雅的Virologic、葛蘭素史克的Aplaviroc、輝瑞的Maraviroc等，但仍未能取代逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑組成的“雞尾酒”抗艾藥。

　　究其原因，還在于人們用過于機械的眼光看待病毒與細胞的互作，殊不知病毒抗原蛋白與細胞受體蛋白是彼此共同進化的。“道高一尺，魔高一丈”，高加索人中的Delta 32缺陷基因攜帶者，雖能抵御以CCR5為受體的巨噬細胞嗜性艾滋病毒感染，但卻不能阻擋以CXCR4為受體的T細胞嗜性艾滋病毒侵入。

　　以如此之高的基因突變率，病毒抗原蛋白的進化顯然比肝細胞受體更快，它們通過“換鑰匙”的方式“開后門”應該輕而易舉，恰如手中握有“萬能鑰匙”的管家可以隨意進入主人的任何房間一樣。

　　新藥研發價值有限

　　只要給新生兒正確接種乙肝疫苗，就能將乙肝病毒的母嬰傳播率從20%~90%減少到5%~10%。凡強化接種3次乙肝疫苗的成年人，免受乙肝病毒感染的比率高達85%~90%。可是，乙肝病毒至今仍然在世界上廣泛流行，2010年中國的乙肝病毒感染者累積高達一億兩千萬人。這就凸顯出加快研制抗乙肝病毒新藥的必要性和緊迫性。

　　目前常用的抗病毒藥物（包括抗乙肝病毒藥物）主要是核苷酸類似物，如拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋、替比夫定和恩替卡韋等，它們都只能抑制病毒復制而不能干擾病毒與受體結合，而其最大弊病是易誘導耐藥性，導致慢性肝炎不治而變成肝硬化和肝癌。

　　乙肝病毒像艾滋病病毒一樣能“躲進”細胞內成為“特洛伊木馬”，病毒復制抑制劑都是“亡羊補牢”，只有病毒侵入抑制劑才能“未雨綢繆”。因此，研發能干擾病毒―受體結合的藥物無疑具有創新性和有效性，因為它們能阻止乙肝病毒進入肝細胞后整合到染色體上，但這樣做會不會走當年艾滋病新藥研發的老路呢？

　　要避免出現這種結局必有以下前提。首先，NCTP是乙肝病毒侵染肝細胞的唯一受體，而且病毒―受體結合須表現出嚴格的特異性與超常的親和性，否則守得住“前門”，卻守不住“后門”。其次，乙肝病毒PreS1中個別氨基酸的替換不會使病毒轉而利用新的受體，以免乙肝病毒偷偷從“旁門左道”溜進肝細胞，讓原本有效的抗病毒―受體結合新藥迅速失效。另外，給藥濃度要足夠高，最好是靶向肝細胞給藥，否則將會“掛一漏萬”。

　　縱觀抗病毒藥物研發歷史，還沒有見到一種真正有效而實用的病毒結合抑制劑問世。同時，乙肝病毒除肝嗜性外，還存在泛嗜性（感染多種細胞類型），這是利用受體封閉劑阻斷乙肝病毒感染的最大難題。盡管如此，此次乙肝病毒受體的發現填補了一項世界空白，對于了解病毒入侵細胞的分子機理大有助益，其價值可能更多地體現在科學上而不是臨床上。