阿司匹林防癌嗎？保護DNA防腫瘤細胞突變

　　目前醫學界對于阿司匹林防癌的共識是，在進一步推廣之前，有這么幾個問題需要明確回答：應當在什么年齡服用，服用年限是多久，劑量如何控制?

　　自1897年問世以來，阿司匹林的傳奇就從未完結。

　　若以50mg藥片計算，全球每年消耗阿司匹林將超過1000億片，無怪乎它在1950年就以“銷量最高的藥物”入選了吉尼斯世界紀錄。在西方電影和小說中，酒后一片阿司匹林簡直成為了硬漢的一種標志。

　　這種消炎鎮痛的白色藥片，脫胎自古埃及人的藥方柳樹皮粉末，換骨于拜耳公司年輕的化學家霍夫曼(FelixHoffman)。將柳樹皮中的活性成分探明之后，霍夫曼也注意到了柳?、水楊酸、水楊酸鈉的鎮痛效果，但它們味道苦澀，對胃的傷害也很大。因此，他給水楊酸加了一個乙?基團降低酸性，讓它不會“燒心”，這就是乙?水楊酸。為了方便商業推廣，拜耳選用了“乙?”的首字母 A和繡線菊(這種植物含有天然的水楊酸)的前幾個字母spir，加上后綴in，便生成了Aspirin這個路人皆知的名字。

　　一個世紀之后，英國人杰弗里斯(DiarmuidJeffreys)把它的歷史寫成了一本《阿司匹林傳奇》的書。直到今天，人們對它的興趣仍絲毫沒有減弱，僅每年發表的相關科學文獻數量就達2.5萬篇。

　　從上世紀80年代起，阿司匹林就不只是拿來對付頭疼腦熱的居家藥品了，它的使用范圍已經逐步擴大到了預防心肌梗死、中風、靜脈血栓，甚至一部分癌癥和阿爾茲海默癥(老年性癡呆)。

　　阿司匹林能夠阻止血小板黏結形成阻塞，因此可以預防心腦血管疾病，對有此類家族病史的老年人，以及糖尿病患者尤其有效。近十年來，又有越來越多的臨床研究證據表明，阿司匹林還能預防多種癌癥，而最近發表的一項研究結論，讓科學界終于對此有了機理層面的一種解釋。

　　DNA的保護傘

　　“阿司匹林和其他非甾體抗炎藥，是非常廉價的常用藥，它們能夠通過降低非正常細胞中的基因突變頻率來預防癌癥。”加州大學舊金山分校綜合癌癥中心的成員梅利博士(CarloMaley)說。他領導的這項研究，已于今年6月13日發表在《公共科學圖書館·遺傳學》上。

　　梅利致力于研究腫瘤在人體中的演化過程。他跟蹤了13名巴洛氏食道癥患者，時間從6~19年不等。巴洛氏食道癥(Barrestt’sesophagus)是食道細胞病變的一種癥狀，有很低的概率演變為食道癌，因此也被稱為“癌前狀態”。在這種“交叉觀察”的實驗設計中，一些患者每天服用阿司匹林，持續數年，然后停藥;另外一些之前不吃阿司匹林的患者則從零開始服用。

　　梅利采集了患者在不同時間點的活體組織樣本，而后進行了突變率分析。他發現，實施阿司匹林療法的患者，出現新突變的速率，比對照組患者要慢10倍。 “這是科學家第一次耗費了超過10年的時間，對患者體內的癌前組織進行全基因組突變率測量，也是第一項有關阿司匹林對突變率影響的評估。”梅利這樣評價自己的研究。

　　在以往的探索中，科學家已經明確了這一事實：癌細胞累積突變的速率比正常細胞快。同一個腫瘤中，不同的細胞組織會產生各種突變，其中的關鍵突變最終使得腫瘤細胞增長失控。并且，產生關鍵突變的細胞一直處于變化中，這正是癌細胞具有耐藥性的根源。這些現象給了梅利很大的啟發。

　　為了進一步解釋他的實驗結果，梅利提出了一個大膽的假設——阿司匹林能夠降低突變率，正是因為它能減輕炎癥。近些年來，炎癥作為免疫系統的應答反應，已被視為癌癥的重要特征。梅利認為，減緩炎癥能夠使癌前組織更少產生損害DNA的氧化劑，并且能夠抑制刺激細胞生長的信號。

　　當然，梅利也強調，這只是一項非常小型的研究，目前并沒有在更廣泛的人群中得到重復驗證。他計劃繼續研究巴洛氏食道癥和食管癌，并將實驗擴展到肺癌。對梅利來說，與消滅腫瘤細胞相比，阻止或減緩細胞增殖及突變也許是更為優越的手段。

　　“腫瘤細胞具有強大的變異能力，它們會在藥物治療中不斷進化。現有的癌癥藥物療法在很多情況下，反而會促進其他更難以治療的癌癥形成。”

　　“抗癌”劑量無法確定

　　事實上，阿司匹林防癌也不是什么新鮮事了。2011年發表在《柳葉刀》雜志上的一份涉及八項臨床試驗的統計分析，就是一項典型的研究。牛津大學的羅斯維爾(PeterRothwell)教授發現，在四年中每日服用阿司匹林的人群，相比服用安慰劑，患癌死亡的概率低了44%。其中，最為顯著的是消化道癌癥，包括直腸癌、食道癌、胰腺癌等。

　　羅斯維爾之所以對他的結論深信不疑，是因為其中包含了三項跟蹤時間長達20年的臨床試驗，而這幾項試驗也和最終統計結果保持一致。羅斯維爾認為，“如此大量的數據令人無法忽視。至少，在結合其他早期篩查的手段下，阿司匹林對預防直腸癌是高度有效的。”

　　羅斯維爾的觀點并非孤例。俄亥俄州立大學的哈里斯博士(RandallHarris)也相信非甾體抗炎藥的防癌作用，在他發表于2003年的研究中，有規律服用阿司匹林或布洛芬5年以上的婦女，乳腺癌的發病率會顯著降低。

　　然而，事實并非如此簡單。也有科學家認為，推廣全民服用阿司匹林預防癌癥還為時過早。美國癌癥協會的藥物流行學主任雅各布斯(EricJacobs)的態度非常謹慎，“可能的副作用也必須得到重視，即使是每日服用低劑量的阿司匹林，也會顯著提高消化道出血的概率，盡管這不如癌癥那么引人注意。”

　　目前醫學界對于阿司匹林防癌的共識是，在進一步推廣之前，有這么幾個問題需要明確回答：應當在什么年齡服用，服用年限是多久，劑量如何控制。其中，最關鍵的還是合理劑量的確定。羅斯維爾建議每日服用較低劑量(81mg)，哈里斯則表示，每次服用高劑量(325mg)，每周服用至少兩次，同樣能達到很好的預防效果。2009年哈佛大學的陳志輝(AndrewChan)發表在《美國醫學會志》(JAMA)上的研究則顯示，對于預防直腸癌，阿司匹林服用劑量越高，癌癥發病率降低就越明顯。在他的研究中，每日服用劑量甚至達到了300mg。

　　通常，臨床試驗才是提供合理劑量信息的最佳途徑。然而，美國國家癌癥研究所的烏馬爾(AsadUmar)抱怨說，有關阿司匹林防癌的大型研究越來越難以操作，其一是以死亡率為落點的研究耗時太長，其二則是越來越多的中老年人已有服用阿司匹林的習慣。如此一來，想要找到足夠多不吃阿司匹林的人來做空白對照，就成了一個難題。

　　結合了基因檢測技術，陳志輝今年6月剛剛發表在同一刊物上的論文又有了新發現：阿司匹林對直腸癌的預防效果，取決于BRAF基因的變異。口服阿司匹林對于BRAF突變陰性的人，能夠把患直腸癌的風險降低27%;而那些擁有BRAF突變的人群，吃不吃阿司匹林似乎沒有太大區別。

　　BRAF基因能夠編碼一種絲氨酸特異性激?，參與調控細胞生長、分化和凋亡過程。多種惡性腫瘤，如惡性黑色素瘤、直腸癌、肺癌、胰腺癌等，均存在不同比例的BRAF突變。和好萊塢女星茱莉利用BRCA基因檢測預知乳腺癌的患病概率類似，這種突變檢測作為預測某些癌癥的重要參考，也正在變得常規化。

　　目前看來，無論是預防心腦血管疾病，還是預防癌癥，每天一片阿司匹林都并非人人適合;比如，不耐受阿司匹林的患者，以及有胃腸道出血或中風性出血的患者，就不應該服用。尤其對于癌癥預防，目前并沒有任何醫學組織發布相關的建議和指南。在靈藥和癌癥的糾葛進一步明確之前，遵從醫囑才是最為明智的做法。