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  • 發布時間:2016-06-01 14:40 原文鏈接: 陳樂宗博士:在科學與人文之間

      有部熱門戰爭小說中說道:任何一支部隊都有自己的傳統,傳統是什么,傳統是一種性格,是一種氣質,這種傳統和性格是由這支部隊組建時首任軍事首長的性格和氣質決定的,他給這支部隊注入了靈魂。這個話同樣可以引申到一個家族一個企業。1986 年,擁有恒隆集團和恒隆地產兩個上市公司的陳啟宗、陳樂宗兄弟在美國創立晨興(Morningside)。1992 年,晨興開始投資于中國大陸的高科技丶媒體丶通訊和生命科技項目。

      擁有哈佛大學放射生物學博士學位的陳樂宗先生認為VC投資的意義在于把錢用到對人類有貢獻的地方,推動社會進步。這個價值觀決定和造就了晨興的傳統和氣質。陳先生為人低調,很少在公眾場合露面,但惟獨對于教育身體力行,并愿意和學生們分享他半個多世紀的人生感悟。小編將以連載的方式和大家分享陳博士近10年以來的公開演講,感受晨興創始人的人文傳統和氣質。

      5月7日,陳樂宗博士在中美生物醫藥協會(CABS)方瑞賢生命科學獎頒獎典禮上做了演講。如下為演講譯文:

      非常感謝。很榮幸來到這里并接受此項殊榮,我至為感激。

      這一獎項稱許我為“生命科學領域的先見者”,這樣的贊譽讓我感到些許矛盾。我感覺“先見者”一詞蘊藏了一個人能夠洞悉未來的涵義。

      誠然,自古以來,人類便渴望知曉未來。那些自詡擁有這種非凡能力的人被稱為預言家、先知、占卜大師、神通、哲人云云。依據當時社會的情緒,他們或蒙贊譽,或被鄙夷。即便像牛頓這樣偉大的科學家也不例外。他曾殫精竭慮地探究圣經《舊約?但以理書》和《新約?啟示錄》中的先知預言,但他在這方面的洋洋著述,并沒有像他在數學和物理領域的著作那樣成為傳世經典。相較之下,神秘預言家諾查丹瑪斯(Nostradamus)的預言集自16世紀以來便持續暢銷。每逢世界進入動蕩不定的時代,他的讀者群便會扶搖直上。

      我們渴望知悉未來的動機源于人類與生俱來的不安全感。未知的將來讓我們恐懼,恐懼掌控著人類一族。托馬斯?霍布斯(Thomas Hobbes)描述原始時代人類的生活狀態時說,他們時刻生活在對暴死的恐懼之中,因為生命總是如此孤單、窮困、惡劣、野蠻和短暫。盡管現代社會極大改善了人們的物質條件,但現代人的內心世界仍然恐懼重重。19世紀的英國詩人馬修?阿諾德(Matthew Arnold)在描述即將到來的“現代世界”時感嘆——世界再無確定性了(《多佛海灘》第5小節)。對知曉未來的渴望揭示了人們對安全感的渴求,也正是這種求生的本能驅動人類不斷探知未來。

      說到我在生命科學領域的工作,我可以向你們保證,我沒有預測未來的能力——從前未有過,以后也不會有。在生物科技領域,如果我在某些事情成為主流之前就有所行動,因而讓我看上去先知先覺,那不過是因為我比大多數人更早涉足這一領域而已。我生逢其時其地,有幸趕上了生技時代的到來;而我自己的各種人生經歷,亦使我得以參與其中。回顧往昔,塑造我的這些人生經歷驟看起來更像是一系列偶然事件的組合。在我人生的旅途中,每次走到一個分岔路口,我只是選擇當時自己認為正確的方向,并不是什么宏偉規劃的展開,所謂的規劃其實都是事后的總結才呈現出來的。如果因此給我冠以“先見者”之名,不免流于歷史修正主義。以傳奇性敘述為成功人士歌功頌德,一直是很見成效的一種渲染手法。

      風險投資人要做的就是創造未來。現有的帶給我們憧憬,引導我們投資,以創造現所未有的。那么,那些不知未來的人又何能參與創造未來呢?風險投資的決策是如何制定的?我為什么選擇投資此項目,而非彼項目?在生物科技領域里,可投資的機會多如牛毛,這令從業者既慶幸,又困惑,我們的難題是可供選擇的機會太多了。盡管科技和醫學發展日新月異,但我一直驚訝解決人們醫療需求的方案總是處于供不應求的狀態。一方面,我們奮力解決未被滿足的醫療需求,但同時,現代社會又在窮兇極惡地制造條件,增加疾病負擔,這一點我將稍后再說。現在,容許我專注投資決策的問題。

      我可以肯定地說,在我進行投資決策時,市場規模和藥品定價從來都不是我關注的重點。從起始就去預估一種藥品的潛在利潤對我來說索然無味。這并非是我對于投資的收益不聞不問,實際上我也會留意研發一種新藥的財務可行性,但僅限于從當今醫療經濟的視角去看待該新藥在臨床的應用。我從來不會對著一堆表格做財務預測。在我看來,基于一系列隨意制定的假設去預測未來,是一件很無聊的事情。

      首要之一點,我是把在生物科技領域的投資視為對科學的投資。我認為自己首先是一個科學家,然后才是一個投資人。引導投資人行為的是其對于潛在收益和風險的考慮;而引導科學前行的,無他,就是科學家的好奇心——至少在科學研究不受包括財務和時間在內的其他因素約束的理想狀態下是這樣的。現代科學的大量成果也正是在這種狀態下誕生的。盡管我兼有科學家和投資人的雙重身份,但這絲毫不會弱化我對于“科學應該由好奇心驅動”的信念,以及由此產生的行動。

      然而,我想補充強調,科學家的好奇心不應是一種原始的好奇心。如果一個科學家對所有事物都同等好奇,那么我反倒會質疑他的頭腦是否曾得到充分發展。一般而言,通過學習和見識,科學家的“好奇心”是應該得到錘煉和塑造的,這也是為什么年輕科學家能夠從與大師的接觸中受益匪淺的原因。在某種意義上,他們并不是簡單地從大師們那里獲取知識,而是通過與大師的互動來誘發自身的好奇心。正因為如此,我對一個科學家水平的評估并非基于他給出的答案,而在于他提出的問題;當我評估一個培養科學家的課程時,我觀察的是學生們提問有多活躍,以及他們所提問題的質量如何。

      作為風險投資人,經常有人帶著項目來找我尋求資金。這些年我減少了看項目的數量,但每年仍然會聽不下一百個項目報告。我的主要任務是提問題。當然,我不可能在每一個項目領域都是專家,但很多人都說我提出的問題切中要害,并且從與我的討論中獲益良多。那么我是如何迅捷地進入每個主題的核心的呢?專業知識是必須的,但卻不足以應付。只有把新的知識置于自己原先的知識譜系中時,才能產生有深度的問題。事實上,科學家走向成熟的過程,是其不斷豐富自己的科學基底、拓展自身知識譜系的過程,也是其持續磨礪將新知識放置于自身知識譜系的能力的過程。

      至于我的知識譜系,我將其形容為“生命是如何運行的“。我知道這樣一個籠統的說法可能會讓人摸不著頭腦,但我是刻意模糊的。這是一種感覺,一種認知,以及伴隨著這種認知而產生的對生命運行基本規律的尊重。這些基本規律對于生物圈的一切生命普適皆準,它們共同描繪了“生命是如何運行的”的概貌圖景。

      有一些生命運行的基本規律是通過對整個生物圈的觀察推演出來的。應當強調,我所指的生物圈是涵蓋自然界所有生命形式的生物圈。我們在研究蠕蟲、非洲蟾蜍、斑馬魚或者果蠅等不同物種時,暗藏一個假設,即對它們的研究成果是可以應用于其他物種的,盡管在進化樹上它們彼此相距遙遠。例如,我們在線蟲或果蠅體內發現某個基因,這會引導我們在人體中尋找類似基因的同源體。我所說的生命運行的基本規律,既存在于生物體層面,也存在于分子層面。它們既有目的論的意義,也有還原論的意義。我將對我所說的基本規律舉例加以說明,同時關注它們與新藥開發的聯系。

      首先是冗余原則。就生命體本身的存活而言,冗余并非必須,但生命體如要在持續的內外沖擊中存續,它必須是在一定程度冗余的基礎上組織起來的,這與飛機必須安裝備用導航系統和液壓系統的道理一致。回顧核酸研究早期,科學家們驚奇地發現,RNA和氨基酸之間的密碼子編碼實際上是簡并性的(此處簡并是在數學意義上而言的)。簡并性就是冗余原則的一種表現,大自然依靠它來減弱突變的后果。又如,許多蛋白質存在不同亞型,它們之間就實現某些功能而言,至少部分可以相互補償。再如,很多生物信號傳導中既有經典通路,又有備選通路;一些受體的激活可以是內源性的,也可以是外源性的,可以依賴配體,也可以獨立于配體。因此,藥物開發也必須事先考慮到,如果只阻斷一條通路,未被阻斷的冗余通路可能會取代其功能。

      除冗余性原則之外,生命組織讓自身系統達到強健穩定的另一原則是多層次控制。人們一度普遍認為基因測序可以解開所有生命的奧秘。這種對于生命運行的單層、單向和線性的理解充其量是一種誤導。與所有設計精良的系統一樣,生命系統必須具備帶有反饋環路的多層次控制,以達到強健穩定,即專業上所稱的魯棒性,又同時能對新的輸入有所反應。表觀遺傳學因素和執行調控功能的RNA是多層控制的現成例子。遵循孟德爾規律,但不完全顯性的遺傳性疾病,是證明系統存在多層次控制的另一條線索,這個問題在遺傳學領域長期未獲得解釋,但新近發表的就50萬人基因圖譜的研究對此現象的描述,已由家族譜系提升到DNA序列層面。異想天開,當基因失靈時,蛋白質的翻譯后修飾可能就是最后的一道防線。

      除魯棒性之外,生命體的運行也是高效經濟的。生命體絕不會負載過多毫無意義的累贅。與其把那些大量的非編碼DNA稱為垃圾DNA,我更愿意認為這些DNA的功能尚未被發現。與其在大自然面前妄自尊大,倒不如承認我們的無知,這才是更加審慎的態度。在RNA的層面,不同開放閱讀框的轉錄和選擇性剪切是大自然高效利用信息存儲的鮮活例子。就蛋白質來說,一種蛋白質在細胞中的某個部位執行一種功能,而轉移到細胞的其它部位時,則執行完全不同的另一種功能,這樣的情況并不少見。以細胞色素C為例,它究竟是在電子傳遞鏈中起作用,還是在細胞凋亡過程中起作用,取決于它是位于線粒體內膜上,還是在細胞質內。還有一些具有多個結構域的蛋白質,每個結構域都能激活不同的生物學功能。這些蛋白質在生物化學通路上扮演共享節點的角色,因此創造了一種相互重疊的網絡結構,像mTOR 和AMPK這樣的蛋白質即是很好的例子。這提醒我們,新藥開發中的治療窗口問題并不僅僅源于所謂的脫靶結合,亦是生命的運行機制本身所造成的,因此無可避免。在硅谷創造出以Uber和Airbnb的服務為代表的分享經濟之前,大自然早已發現了提升效率的方法。

      共生是生命基本規律中的另一個重要原則。醫學上一直以為,人對其健康結局是可以全權自決的。而近期在人類腸道共生菌群方面的突破性研究成果顛覆了這一傳統觀念。大量實驗結果顯示,通過改變腸道菌群的組成,可以改變宿主的代謝、免疫系統以及對癌癥的易感性,甚至影響到宿主的情緒和行為。濫用抗生素造成的危害,更凸顯了這種人和體內寄生菌群“敵我分明”觀點的錯誤。反之,腸道菌群也為宿主健康的干預提供了另一條途徑。我們投資的一家公司,正在嘗試以對腸道菌群的調節取代抗生素,來促進牲畜的生長。

      讓我再用一個例子來進一步說明。在腫瘤領域,我從未投資過激酶抑制劑項目,即便激酶抑制劑的前景一度極其誘人,被認為克服了長期以來困擾所有癌癥治療方法的治療窗口的問題。雖然人們創造了靶向治療這樣動人的詞匯來描述激酶抑制劑,我對這個想法卻頗不以為然。一種藥物對其靶點的靶向性越強,它施加給靶點使其突變和逃脫藥物殺滅作用的壓力也就越大。在抗生素和抗病毒藥物上的經驗已經充分證明這一點。調適能力是生命運行所依賴的基本原則之一。在我看來,靶向治療的療效必定是短暫的,腫瘤細胞基因組的不穩定性使其更是如此。我雖然對靶向治療持保留態度,但絕非對這種治療方案表示輕蔑。即便只能將患者的存活時間延長多幾個月,對于癌癥患者及其家人來說仍是彌足珍貴的。我也認同,正如抗病毒藥物的療法,多種靶向治療藥物的聯用可以大大降低腫瘤細胞逃脫的幾率。盡管我衷心地為靶向治療取得的進展歡呼,并將其視為腫瘤治療領域的重大里程碑,但這依然不是我樂于投入時間和資源的方向。

      我在科學上的偏好,某種程度上就有如不同的人對不同葡萄酒的偏好,有人喜歡甜,有人喜歡干;在飲食口味上,湖南人喜歡辣,上海人喜歡甜。影響一個人偏好的最強因素,除了基因,就應是其自小的家庭生活習慣。我太太是廣東人,她成長的家庭從來不吃辣食。所以直至今日,有一丁點辣味的食物她都難以入口。由此我想到,我在求學生涯的晚期才進入生命科學,這對塑造我的學術偏好起到了關鍵性作用。在轉投生命科學之前,在本科和研究生階段,我在物理學和工程學的領域里屢換專業,可以說我是在科學的廣闊天地里遨游了一圈以后,才最終駐足于生命科學。這樣的經歷,讓我在看待問題時更注重大體,而不拘于小節;面對特殊性之時,我會不忘一般性,并且將特殊性置于一般性之下檢驗。我的思考習慣是,將科學的發現置于“生命是如何運行的”這一框架之下,探索其優點、缺點和適用范圍。

      我在生物科技風險投資里的成長,很大程度上就是我更能把任何一個投資方案提煉為幾個基本特征,并將它們放置于我關于生命運行基本規律的知識譜系中進行對照,從而對它們進行評估。由于我的投資涵蓋了不同的治療領域、診斷及醫療器械,得助于投資的多元化,涉足于多領域讓我的知識譜系得以不斷擴張。有鑒于此,今天生命科學的博士課程僅僅強調聚焦,而不注重拓寬,令我感到遺憾。科學發現爆炸式的涌現,迫使學生不得不更加專注于自己的課題,否則就無法完成論文,這真是一種意想不到的矛盾;另外,實驗工具的泛濫束縛了學生的思維,讓他們只去問那些套用現成工具就可以解答的問題。工具取代了思想,成為學生開展研究的出發點;最后,面對研究經費的緊縮,同行評議制度也使得基金申請者的研究方向趨于狹窄。大視野的、開放式的,或者看起來異想天開的提案變成了學術界的禁忌,這種科研經費申請書寫出來也是夭折的嬰孩,過去的 “藍天白云”已經變成了今天的“死亡地帶”。想要在當今科學界生存,最保險的做法,或者說唯一的做法就是提出“小問題”,而不要操心“大問題”。目前,整體的科研環境都限于小步漸進,把大膽的新思維拒之門外,這對未來的科學發展來說絕非好事。

      過去幾年,中國生物科技領域的投資突然變得極受追捧。那些在房地產、煤礦、制造業和信息科技領域發跡的豪客們蜂擁而入,投資于生物科技。我聽這些資本豪客對他們所投資的生物科技項目侃侃而談,但遺憾的是,他們中的很多人不過是投資了一些被夸大的項目而已。我并不是說那些把項目推介給他們的人都是騙子,那些人可能對自己的項目是誠摯的,但因為項目是在非常局促的視野中構想出來的,受限于推介者自身狹隘的專業能力,它們大多先天不足。

      現在讓我重回此前提到的那個一直讓我驚訝的問題:未被滿足的醫療需求好像永無止境。我們一邊解決問題,一邊又不斷創造新問題。中國歷史上從未有過兒童肥胖癥的大規模流行,而今中國肥胖兒童處處可見;以前的美國孩子是吃著花生醬三明治長大的,但現在含有花生成分的食物都必須附上標識,以警示花生過敏者;18歲以下的美國兒童中,每10個孩子就有1例患有哮喘;最新統計數據顯示,韓國每38個新生兒童中就有一個自閉癥患者;在美國,每8名女性就有1名在其一生中將會罹患乳腺癌;六成美國人必須長期服用各種慢性病處方藥,最常見的包括治療高血壓、高血脂、慢性疼痛、抑郁癥的藥物。此外,還有各種新出現的微生物病原體,從耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐抗生素的結核菌,到新出現的病毒諸如HIV、SARS、MERS、切昆貢亞熱(Chikingunya)、禽流感、豬流感、埃博拉和寨卡病毒等等。對此局面,無論從絕對視角還是從相對視角看待,人類的疾病負擔形勢之嚴峻都令人咋舌。

      籠統的健康統計數據還掩蓋了另一個問題——健康不平等。在一些高風險地區,某些疾病的發病率會飆升。幾周之前,我在芝加哥得知,該城市南區的兒童患哮喘的風險是北區兒童的8倍。正如所料,芝加哥南區是貧窮區,而北區則為富裕區。從事流行病學研究的馬爾毛特(Michael Marmot)教授發現,就蘇格蘭格拉斯哥地區男性而言,窮人和富人的平均壽命差距達15年。我最近聽了一場來自田納西州一所傳統黑人大學男聲合唱團的音樂會,演出中一首歌的歌詞引發我對健康不平等的思考:“如果健康可以用金錢購買,那么富人活,窮人亡。”

      我對一些項目的投資,正是出于對健康不平等問題的強烈社會責任感。例如,我的投資組合中有一家名叫Matrivax的公司,他們嘗試用一種新的化學方法大幅降低肺炎鏈球菌結合疫苗的生產成本。你們有孩子的都知道,這種疫苗在美國要280美元一支,來自發展中國家或家境貧困的孩子不可能用得起這樣的疫苗。中國的媒體也時常痛訴,普通的中國家庭難以承受這種價格昂貴的疫苗。由于這種疫苗的多價屬性,以及它的抗原為多糖而非蛋白質,這種疫苗的生產成本非常昂貴。如果沿用將多糖抗原逐一與蛋白質載體偶聯的生產方式,疫苗成本下降的空間極其有限。只要沒有人找到成本更低的疫苗生產方式,輝瑞和葛蘭素史克公司便能繼續以敲詐性的價格銷售這種疫苗。誠然,生物科技領域不可能像IT領域那樣,以不斷降成本的策略來對行業進行顛覆,但至少我們應該朝著這個方向砥礪前行。對IT產品而言,成本降低是生意;對疫苗而言,降低成本則關乎人命。

      科學是價值中立的,社會良知則是有價值取向的。愛因斯坦和理查德?費曼(Richard Feynman)在其晚年都曾就此分歧有所論說。如果站在純粹科學的角度評價生物技術的發展,我們大可自鳴得意于各種新產品。毋庸置疑,這個領域取得的進展是矚目的。然而,我們不該被科學必勝主義沖昏頭腦,并請不要忘記希臘神話的提示——傲慢乃悲劇之根源。正視全球的醫療需求,我們應當感到慚愧,我們能做到的實在是微不足道。我雖有幸參與過令人興奮的科學突破,但卻無法擺脫時不時向我襲來的悲憤。人類的困境、席捲世界的社會不公,以及我們對減輕人類痛苦的無能為力,都讓我義憤填胸。更令我哀嘆不已的是,那種漠視人類生命的貪婪行徑仍在腐蝕社會。一方面,有些極具潛力的治療方法,僅僅因為缺乏ZL保護,被認為無利可圖,因而無人開發;另一方面,知識產權卻被用作藥品掠奪性定價的護身符。多少前景廣闊的科研項目,因為缺乏經費而被迫放棄,但是大量資源卻被浪費在由政治目的驅動的項目中,即便這些項目在科學上是漏洞百出的。

      如果我的觀點聽起來讓人覺得悲觀,那是因為有時我的確悲觀。曾在英國被評為20世紀最具影響力的書籍之一的《兩種文化》(The Two Cultures )的作者斯諾(C.P. Snow)認為,科學家天性樂觀,而人文主義者本性悲觀。這悲觀并非毫無依據,人文主義者也不是在無病呻吟。任何一個對人性的冷靜觀察者,豈能長期樂觀;任何一個曾往深淵窺視者,豈能不被悲觀吞噬。

      我認為自己既是科學家,也是人文主義者。正因為如此,我時常徘徊在兩極之間:一端是被科學領域的突破所激發的樂觀,另一端是被人類困境所挑起的悲觀。樂觀賦予我能量,悲觀敦促我清醒;樂觀助我抑制憂郁,悲觀使我收斂亢奮,二者之間的張力既必要又健康。在這樂觀和這悲觀之間,這些年來我都能找到奮力前行的熱情;盤桓于科學和人文之間,我依然懷抱希望,期冀我為人類福祉而付出的努力終將開花結果。

      一路走來,我的旅途中若沒有遇到對科學懷有同樣激情、對推動社會進步懷有同樣使命感的同行者,我將寸步難行。在以往與你們的合作中,我感激你們的奉獻精神、創新能力以及卓越的科學才華,并期待未來與你們更多合作。以所受教育衡量,我們都屬于這社會最頂尖的百分之一,千分之一,乃至萬分之一,我們一同享受這福份,也共同肩負這與之伴隨的社會責任。

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