陳大華／孫欽秒團隊蛋白聚集參與果蠅壽命調控新機制

　　傳統觀點認為，真核細胞中RNA結合蛋白（RBPs）通過它們的RNA結合結構域（如KH、RRM結構域等）與其靶RNA結合形成RNP復合物（RNA granules， RNA顆粒），從而調控靶RNA的命運和功能【1，2】。近來研究揭示，許多RBPs含低復雜度Low Complexity（LC）結構域【3-5】。LC結構域不僅可以通過液-液相變形式，調控RBPs “自我聚集”的狀態，同時也可能以低親和力形式與RNA結合參與RNA顆粒的組裝，但是LC結構域與RNA相互作用的生物學功能及其調控機制遠不清楚。有趣的是，一些RBPs不僅含有LC結構域，同時還具有酶的活性（如泛素和去泛素的酶活），LC與RNA相互作用是否影響蛋白的相變、聚集，進而調控酶活是RNA生物學領域中的一個值得關注的研究方向。

　　Otu家族蛋白代表一大類去泛素化蛋白酶。果蠅Otu 蛋白是第一個被鑒定的Otu家族成員，并具有結合RNA的特性，但與其它Otu家族成員相比，果蠅Otu 蛋白具有獨特的酶活中心。有趣的是，果蠅Otu還含有一個經典的LC結構域，但其生物化學和生物物理特性不詳。

　　中科院動物研究所陳大華和孫欽秒研究組對果蠅Otu的酶學特性和生物學功能進行了長期和系統的研究【6】。2019年3月14日，他們在Molecular Cell上發表文章LC Domain-Mediated Coalescence Is Essential for Otu Enzymatic Activity to Extend Drosophila Lifespan，發現LC結構域調控Otu蛋白相變，并在Otu的“自我聚集”行為中發揮著不可或缺的作用。重要的是，“聚集”形式的Otu蛋白作為一種有活性蛋白酶，催化底物的去泛素化。進一步研究發現，RNA通過與Otu蛋白LC結構域結合促進Otu的“自我聚集”，并正向調控其酶的活性。遺傳學研究表明，Otu酶活功能對于控制正常水平的腸道免疫活性，保證腸道屏障的穩態維持至關重要。當Otu表達失調或蛋白聚集受阻時，果蠅腸道屏障功能受損，免疫信號紊亂，壽命縮短。

　　體內Otu的“自我聚集”行為和酶活是一個可調控過程。分子伴侶蛋白Bam與Otu蛋白形成復合物，促進Otu聚集，增強其去泛素化酶活性，協助參與對免疫信號及壽命的調節。同時Bam的表達隨年齡的增長呈動態性變化，在果蠅成長和衰老過程中，Bam的動態變化影響并調節了Otu的活性，從而調節果蠅壽命。機制上，Bam/Otu復合物靶向IMD信號通路重要因子dTraf6，影響其K63位泛素鏈的切割。Otu/Bam/dTraf6三者形成可調節的“反饋軸”，在果蠅衰老過程中動態調控IMD免疫信號通路，影響果蠅腸道的屏障及穩態，進而影響果蠅壽命。

圖 Otu-Bam-dTraf6調控軸調節果蠅免疫及腸道穩態

　　蛋白在細胞中的狀態直接影響細胞的命運決定及疾病的發生。大量研究表明，蛋白的聚集異常是阿爾茨海默癥、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側索硬化癥等許多神經退行性疾病的病因【7，8】。果蠅Otu研究揭示蛋白“自我聚集”不僅可以控制酶的活性，以應對生理和環境的變化， 同時這一動態調控機制對于維持腸道穩態，個體健康及延緩衰老上具有重要意義。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.02.004

　　參考文獻

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