陳竺：白血病治療是中藥現代化契機

　　繼去年的系列研究后，衛生部部長陳竺和上海血液學研究所所長陳賽娟等于2009年2月10日與2009年2月18日，在美國《國家科學院院刊》(PNAS)連續在線發表了兩篇關于白血病的研究論文。兩項研究分別是“硫化砷和伊馬替尼對慢性粒細胞白血病協同作用的系統生物學研究”[1] 和“全反式維甲酸和三氧化二砷聯合治療新發急性早幼粒細胞白血病(APL)的長期臨床療效和安全性研究”[2]。

　　硫化砷是雄黃的主要成分，三氧化二砷則是砒霜的主要組成部分。砒霜和雄黃這兩種砷劑都用于傳統的中醫，其中中國利用砒霜治病，最早見于甲骨文。伊馬替尼則是一種靶向藥物，能選擇性抑制與慢性粒細胞白血病相關的一種蛋白酪氨酸激酶即癌蛋白BCR/ABL。全反式維甲酸則是目前國內外治療急性早幼粒細胞白血病的臨床首選藥物，亦被用于某些骨髓異常增生綜合癥患者的治療。

　　在第一篇論文中，動物實驗研究表明，硫化砷能顯著增強伊馬替尼的作用而產生協同效應，聯合使用兩種藥物能明顯延長慢性粒細胞白血病小鼠的生存期。應用蛋白質組、磷酸化蛋白質組和轉錄組研究方法對慢性粒細胞白血病細胞株的動態分析發現，硫化砷能激活蛋白泛素化等通路并導致癌蛋白BCR/ABL降解，而伊馬替尼則抑制在惡性腫瘤中扮演重要角色的PI3K/AKT/mTOR通路。兩者聯合可協同阻斷細胞周期，降低BCR/ABL活性，激活細胞程序化死亡通路。作者稱，該療法可望用于人慢性粒細胞白血病治療的前瞻性臨床研究。

　　在另一篇論文中，研究者對全反式維甲酸和三氧化二砷聯合治療的85位急性早幼粒細胞白血病患者進行了隨訪。研究報告說，80例患者完全緩解，經70個月的隨訪，其中76例處于長期無病生存狀態，五年無事件生存率達89.2%，總生存率達91.7%。若統計80例完全緩解患者，則5年無復發生存率達94.8%，總生存率達97.4%。

　　由于五年無事件生存率以及5年無復發生存率常被作為白血病治愈率的“金標準”，這是迄今為止急性早幼粒細胞白血病或其他急性髓系白血病患者療效最好的臨床報告。

　　此前，陳竺等在2008年3月25日發表的中藥復方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病的研究也引起較大影響，該論文也發表在《美國國家科學院院刊》[3]。該研究關注了雄黃、青黛、丹參、太子參組成的復方黃黛片在治療中所提示的“君臣佐使”的中醫藥思想。

　　就這一系列探索中醫藥現代用途的研究，陳竺接受了《科學新聞》專訪。

　　安全性與組合用藥的效果

　　盡管砒霜具有很大毒性，但是陳竺等人的研究表明，中國學者創立的砷劑在白血病規范化治療中的劑量是安全的。陳竺說，在全反式維甲酸和三氧化二砷聯合治療中，研究沒有發現患者有與心肺或神經系統相關的長期毒副作用，也沒有發現繼發腫瘤。治療后兩年，患者血液和尿液砷含量遠低于安全限度，只比對照組稍高。他強調，這種療法對于不同亞類的急性早幼粒細胞白血病都有效。

　　“組合用藥與單獨用藥的區別不僅僅在抑制白血病程度上存在差異，更主要的是在指導思想和作用機制上存在質的差別，更能體現對疾病復雜性的理解和控制，體現整體全面的治療觀。”陳竺說，促進或抑制細胞增殖、凋亡、分化的調控通路往往不止一條，單獨針對某一通路上某一節點的藥物往往會導致細胞通過基因突變或其他機制產生耐藥。

　　陳竺說：“不同藥物對相關通路和/或節點的作用無疑增加了對腫瘤細胞調節網絡的干預，增加了藥效，也減少了耐藥的出現。這也是對腫瘤的治療往往采用多種藥物協同治療的重要根據。”

　　“君臣佐使”

　　“中藥復方‘君臣佐使’的配伍原則也體現著這種協同作用的思想”，陳竺表示，白血病治療的多年實踐及研究已經證明，硫化砷和伊馬替尼單獨使用對慢性粒細胞白血病的研究都有較好療效，后者更是針對其病因設計的靶向藥物，但它們單獨使用也都有明顯的缺點，如易引起耐藥。

　　另一方面，已有研究證明全反式維甲酸和砷劑兩種藥物聯合治療急性早幼粒細胞白血病有明顯協同效果，這些實踐探索都讓人考慮兩種藥物合用治療慢性粒細胞白血病的可行性。

　　“目前我們在細胞和小鼠模型上的研究都表明這一設想是可行的。更深層次上講，我們也希望通過砷劑和其他藥物聯合應用的這一系列研究，探索如何用現代科學的語言來描述、解釋傳統中醫藥‘君臣佐使’這一重要組方原理。”陳竺告訴《科學新聞》。

　　由雄黃、青黛、丹參、太子參組成的復方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病有很好的療效，但此前其分子機理一直未被揭示。陳竺等利用雄黃、青黛、丹參的有效成分四硫化四砷、靛玉紅和丹參酮IIA，用生物化學的方法，從分子水平闡明三藥聯合可顯著增強由硫化砷引起的PML/RARα癌蛋白的降解，具有“祛邪”的作用。硫化砷呈“君藥”作用;丹參酮促進細胞分化，符合“臣藥”特征;靛玉紅抑制細胞周期，其作用強度略弱，較符合“佐藥”性狀。而丹參酮與靛玉紅都能增加負責運輸硫化砷的蛋白的基因表達，促使硫化砷更多進入細胞，都起到“使藥”的作用。

　　談到進一步的研究前景，陳竺說：“希望能夠以砷劑這一成分簡單清楚的中藥作為研究范例，探索利用現代分子生物學的語言來描述復方協同治療、以毒攻毒、祛邪扶正、辯證與辨病等中醫藥傳統理論的內涵。”

　　仍待推廣

　　上海交通大學趙立平教授向記者仔細解讀了陳竺中藥復方的研究論文，他說：“這項研究工作用系統和分子的方法表明，與單味藥相比，這個中藥復方的確具有明顯的協同增效作用。中醫復方配伍的理念應該是有其科學基礎的，需要我們認真對待和深入研究。”

　　他告訴《科學新聞》，陳竺等人針對黃黛片的工作從分子生物學和生物化學的角度，非常經典地解析和闡明了一個完全依據中醫理論研發的中藥復方的作用靶點和分子機制。“每種藥物在分子水平的作用與中醫對每味藥物在復方中的地位和作用的認識竟然是如此的一致。”

　　趙立平認為，應該大力提倡這樣的研究模式，用系統生物學醫學的思想和手段從大量的傳統方劑中挖掘有效的復方，闡明其機理，升級為現代劑型進行推廣。

　　“然而，中藥復方雖然在臨床實踐中取得一定療效，但大多數復方的有效成分和作用機理還不明了，造成推廣應用受到限制。在確定臨床療效的基礎上開展機理研究，不僅有利于中醫的現代化、國際化，還可以為優化方藥配伍提供依據。”陳竺強調。