院士《Cell》代謝與炎癥的交集

　　來自美國哈佛醫學院達納法癌癥研究所的科學家們報告稱他們通過按動一個在白色脂肪細胞中新發現的分子開關，使得喂食高熱量飲食的小鼠沒有形成肥胖或引起胰島素抵抗的炎癥。該研究發布在9月28日的《細胞》(Cell)雜志上，為我們提供了脂肪細胞生熱作用(燃燒卡路里產生熱量)與炎癥形成的第一個已知分子聯系。

　　文章通訊作者是美國科學院院士Bruce M. Spiegelman，哈佛大學醫學院的教授，2008年，他曾發現棕色脂肪的轉換開關蛋白，這一成果被Science雜志評為年度十大突破之一。

　　過去這兩個過程被認為分別受到控制。生熱作用在代謝和維持健康體重中起重要作用。炎癥可以觸發胰島素抵抗，這是糖尿病的一個前兆。

　　研究人員發現發現的這個開關分子是一種稱作TRPV4的蛋白，在白色脂肪細胞中高表達。在肥胖個體中白色脂肪細胞會儲存多余的熱量并變得充盈。

　　在這項研究中，研究人員培育出了缺失TRPV4的小鼠，或是采用給藥的方式使小鼠中的TRPV4失活。在缺乏TRPV4的情況下，白色細胞開啟了一套基因消耗能量產生熱量，而沒有將能量儲存為多余的脂肪。這種“生熱作用”過程通常發生在棕色或褐色脂肪這些所謂的“好脂肪”中，它們被發現主要存在于小動物和人類嬰兒體內幫助抵御寒冷。

　　當TRPV4缺陷小鼠被給予數周的高熱量飲食，它們沒有變胖，脂肪細胞炎癥和胰島素抵抗的水平降低。

　　Spiegelman說：“我們已經確定了一個靶標，當受到抑制時能夠激活褐色脂肪組織并抑制炎癥。TRPV4的作用是充當了脂肪細胞中生熱作用和促炎癥程序的一個調控因子，從而為治療肥胖及相關代謝性疾病提供了一個有吸引力的靶點。”

　　過去在Spiegelman實驗室發現的一個共激活蛋白PGC-1 alpha幫助開啟了生熱作用產生熱量，Spiegelman和他的同事們證實TRPV4在白色脂肪細胞中阻斷了PGC-1 alpha。在實驗小鼠中抑制TRPV4會上調PGC-1 alpha表達，引發生熱作用。

　　一種稱作GSK205的實驗化合物被用來抑制動物研究中的TRPV4，Spiegelman說這項技術已被授權給Ember Therapeutics公司進一步地開發。

　　就潛在的治療而言，Spiegelma說：“針對如代謝性疾病這樣復雜的事物，任何單一的新方法都不太可能起作用，但是我們的TRPV4實驗顯示了這一策略的有效性，它看起來是非常安全的。”