除了手術沒有別的辦法了嗎？罕見遺傳性癌癥化療新曙光

　　遺傳性平滑肌瘤病與腎細胞癌（HLRCC）和琥珀酸脫氫酶相關遺傳性副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤（SDH PGL/PCC）這兩種情況都會增強良性或癌性腫瘤風險。腫瘤學家的目的是通過外科手術切除腫瘤，但是如果腫瘤已經發生轉移，這種治療方法就是無效的。

　　在這兩種遺傳性癌癥綜合征中，細胞代謝物產量異常升高，這屬于機體將碳水化合物、脂肪和蛋白質轉化為能量的生化過程。由于基因編碼遺傳缺陷，處理這些代謝物的酶無法正常工作。耶魯大學研究人員發現，高水平代謝物會使一種被稱為同源重組（細胞分裂時，通過該過程修復DNA損傷）的過程降解。

　　“我們找到了這些腫瘤的致命弱點，一種已知的PARP抑制劑可以用于這種情況治療，”YCC治療放射學系主任Peter Glazer博士說。

　　PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制劑被設計用于殺死已經喪失同源重組修復DNA能力的癌細胞。這種抑制劑的目的是徹底阻斷DNA修復，從而殺死細胞。FDA批準了三種這類藥物用于治療乳腺癌、卵巢癌和其他因BRCA基因突變導致同源重組破壞的癌癥類型。

　　科學家們一直在尋找除BRCA突變外的可能從這些藥物中獲益的患者。“我們正在鑒定對PARP抑制劑敏感的其他腫瘤生物標志物，”Glazer實驗室的研究生、文章一作Parker Sulkowski說。

　　分析腫瘤樣本，發現DNA修復存在缺陷，研究人員在多種人類細胞中進行實驗，并對兩種遺傳綜合征進行建模。綜合研究表明，兩種代謝物能夠抑制同源重組途徑，并使細胞對PARP抑制劑敏感。

　　接下來，研究人員構建了異種移植疾病模型，與細胞實驗一樣，PARP抑制劑能夠持續和顯著地減慢小鼠腫瘤生長。

　　鑒于這些臨床前研究結果，文章共同通訊作者Brian Shuch和Ranjit Bindra博士計劃在這兩種遺傳性癌癥綜合征患者身上進行臨床試驗。同時，Glazer實驗室也將繼續探索該綜合征的潛在生物學知識，尋求更詳細地了解代謝物如何抑制DNA修復。

　　“我們發現了癌癥新陳代謝與DNA修復之間令人意外的聯系，這些聯系正在打開一個全新的研究領域，”Glazer說。“這也為DNA修復在癌癥形成和癌癥治療中的重要作用提供了一個例證。”