非遺傳機制下的肺癌治療新突破！

　　最近，由醫學腫瘤學Arthur & Rosalie Kaplan主席和Ravi Salgia博士領導的一項研究中，來自美國最大的癌癥研究和治療機構之一的City of Hope和其他機構的研究人員發現，非遺傳機制對于對一種癌癥療法產生耐藥性的肺癌患者很重要。他們的研究結果發表于10月13日的《Science Advances》雜志上。

　　該團隊的研究探討了非小細胞肺癌（NSCLC）患者對抗癌藥物sotorasib的耐藥性。Sotorasib 可抑制一種蛋白質KRAS G12C的特定突變來阻止細胞的不受控制的生長。

　　研究結果表明，最初，大多數腫瘤細胞對sotorasib是敏感的。但有一些細胞可以在不借助基因突變或通過操縱KRAS-Sotorasib相互作用網絡來實現對治療的耐受性。此外，他們還發現，如果停止使用sotorasib治療，腫瘤細胞會再次變得敏感，這意味著這種現象是可逆的，因此是由非遺傳機制驅動的。

　　然而，如果治療持續的時間很長，基因突變可能會導致對藥物的永久性耐藥。

　　此外，Salgia等人發現如果將sotorasib與一種名為卡非佐米（carfilzomib）的抗癌療法聯合使用，已經具有基因突變（使它們能夠抵抗藥物作用）的NSCLC細胞中的耐藥性可以得到解決，卡非佐米目前已獲得美國食品和藥物管理局批準用于治療其他類型癌癥。卡非佐米與索托拉西具有協同作用，并且再次涉及非遺傳機制。

　　KRAS 在許多癌癥類型中發生突變，包括大約30%的 NSCLC 患者。像Sotorasib這樣專門針對突變KRAS蛋白（G12C）的小分子抑制劑已被批準用于一線治療之外，并且通常在最初是有效的。然而，反應最終會下降，這就表明腫瘤已經產生了耐藥性。這種耐藥性可能是先天性的，代表在藥物暴露之前就存在抵御毒性治療作用的突變，也可能是后天獲得的，代表突變是由治療誘導的。無論哪種情況，長期以來人們一直認為突變的潛在機制本質上是遺傳性的。然而，部分歸功于Salgia博士和他的團隊的研究結果，現在越來多的人認識到，遺傳機制可能不是治療耐受性的唯一驅動因素。

　　這項研究的結果不僅強調了在癌癥腫瘤治療耐藥性中發揮作用的遺傳和非遺傳機制之間的聯系，還為解決非小細胞肺癌患者的耐藥性提供了潛在的治療機會。更重要的是，結果是獨一無二的，因為KRAS分子的靈活性可能影響治療反應的想法以前并未得到重視。例如，對 KRAS G12C抑制劑索托拉西（sotorasib）的耐藥性并不一定會轉化為對另一種KRAS抑制劑阿達格拉西（adagrasib）的耐藥性。這一發現表明sotorasib引起的變化可能不會阻礙KRAS 與替代療法的作用。最后，Salgia 等人的研究結果強調了潛在的替代治療策略，例如卡非佐米和索托拉西的組合，可用于治療具有挑戰性和難治性的NSCLC KRAS G12C 腫瘤。這意味著厘清患者有什么樣的抵抗反應是個性化治療的關鍵。基于這些令人興奮的臨床結果，研究團隊正在City of Hope啟動一項臨床試驗。